[發明專利]含噻吩并[3.2－c]吡啶的乙酰肼衍生物及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 200810052687.8
• 申請日: 2008-04-11
• 公開（公告）號: CN101260112A
• 公開（公告）日: 2008-09-10
• 發明（設計）人: 劉默;劉登科;劉穎;徐為人;張士俊;成碟;金麗媛;湯立達;劉昌孝
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/4365;A61P7/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，更確切地說，是涉及一類具有抗血小板聚集作用的化合物及其制備方法。

背景技術

血栓形成可導致急性心肌梗塞、中風、肺栓塞等心、腦、肺循環疾患，威脅著人類的健康和生命，也是外科手術中常見的并發癥以及介入性血管成形術后再閉塞的因素。由于血小板聚集在血栓形成方面起重要作用，抗血小板藥物已成為防治這些疾病的主要藥物。二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效應放大的重要激動劑，通過阻斷ADP受體來抑制血小板作用已經成為阻止病理性血栓形成(冠心病、腦血管病、肺栓塞、血栓靜脈炎等)及心肌梗死、不穩定性心絞痛、周圍血管疾病、充血性心衰等的重要手段。

目前臨床上使用的抗血小板噻氯吡啶(Ticlopidine)，為第一個噻吩并吡啶類ADR受體拮抗劑，由法國Sanofi公司開發上市，它不僅抑制某一種血小板聚集激活因子，而且抑制了聚集過程本身。與傳統抗血小板藥物阿司匹林比較略有優勢，但不良反應(ADR)較多，美國FDA僅批準噻氯吡啶用于阿司匹林無效或不能耐受的患者。

氯吡格雷是法國Sanofi公司研制的第二個噻吩并吡啶藥物，與噻氯吡啶相比，結構上僅側鏈上多了一個羧甲基，但其抗栓作用更強，ADR則較較噻氯吡啶小。1998年6月在美國，英國上市，2001年8月在我國上市。氯吡格雷在改善缺血性事件的預后方面，優于其他藥物，ADR較噻氯吡啶少，安全性比阿司匹林更佳，但存在TTP和溶血尿毒綜合征(HUS)的報道。

同時，由于氯吡格雷為油狀物，堿性極弱，需與強酸才能成鹽，但遇濕氣不穩定，使游離堿析出，且純化有一定的困難。由于其強酸性，在制劑方面受到了一定的限制。

關于噻吩并吡啶類化合物的合成方法及綜述可見于下列文獻：

CN1683373；US4681888；US4529596；GB1501797；WO02059128；US4174448；GB1561504；WO2004094374；JP6135970；JP63264588.

發明內容

本發明的一個目的在于，公開了含噻吩并[3.2-c]吡啶的酰肼衍生物及其藥用鹽。

本發明的另一個目的在于，公開了以噻吩并[3.2-c]吡啶取代的酰肼衍生物及其藥用鹽為主要活性成分的藥物組合物。

本發明還有一個目的在于，公開了噻吩并[3.2-c]吡啶取代的酰肼衍生物及其藥用鹽，作為抗血小板藥物方面的應用，特別是在用于制備預防或治療因血小板聚集而引起的冠狀動脈綜合征，心肌梗死，心肌缺血、心腦血管疾病藥物方面的用途。

本發明涉及通式(I)結構的化合物及其藥學上可接受的鹽

其中：

R₁，R₂為氫、氟、氯；其中，當R₁為氫時，R₂為間位、對位氯、氟；

R₃為(a)氨基；

(b)其中，

①R₄，R₅為氫，C₁-C₈烷基，被氟，氯，羥基取代的C₁-C₈烷基；

②R₄為氫，R₅為苯基，含S、O、N的C₅-C₆雜環基，苯基可被C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、含S、O、N的五元雜環基、氟、氯、腈基、羧基、氨基、羥基取代，C₅-C₆雜環基可被C₁-C₄烷基、鹵代苯基取代。

(c)-N＝R₆；

其中R₆為C₃-C₆環烷基，該環烷基可被C₁-C₃烷基，羥基，氟，氯取代；C₁₀-C₁₄芳基，該芳基可被C₁-C₃烷基，羥基，氟，氯取代。

本發明所述的C₁-C₈直鏈或支鏈烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基等等。