[發明專利]納米肝靶向兩親性嵌段共聚物給藥系統及制備方法

無效

• 申請號: 200810052636.5
• 申請日: 2008-04-08
• 公開（公告）號: CN101249266A
• 公開（公告）日: 2008-08-27
• 發明（設計）人: 袁直;黃微;張闖年;田秦;韓亮;劉通;張躍;陳躍
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34;A61K47/48;A61K45/00;A61K31/337;A61K31/4745;A61K31/704;C07J63/00;C08G65/48;A61P1/16;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及一種可生物降解的納米肝靶向兩親性嵌段共聚物給藥系統及制備方法。將肝靶向化合物修飾至可生物降解并具有良好生物相容性的兩親性嵌段共聚物藥物載體上，通過溶劑透析法或溶劑揮發法制備包封治療肝臟疾病的藥物得到納米肝靶向兩親性嵌段共聚物給藥系統。

背景技術

肝臟是人體最大的解毒器官，其在人體代謝、凝血、免疫等各方面機能的調節中均起到至關重要的作用，因此肝臟的病變嚴重危害著人類健康。我國是肝癌高發區，每年肝癌發病人數約為30萬，占全球肝癌發病死亡人數的45％。目前肝癌的治療首推肝移植，但供體短缺，價格昂貴，導致大多數患者在等待供肝過程中死亡。而現有的抗癌藥生物利用率低、靶向性差，在殺傷腫瘤細胞的同時對正常細胞也有較大毒副作用，并嚴重抑制機體免疫系統，導致病人常死于化療藥物的并發癥。因此研制新型的肝靶向給藥系統，提高藥物療效、選擇性和生物利用率成為增加肝癌臨床療效的關鍵。

目前，肝靶向給藥系統的研究尚處于初始階段。以單克隆抗體為靶向基團，連接藥物或放射性核素，是目前國際上研究靶向材料的主要方法，但價格昂貴，難以大規模應用。此外還有基于受體介導的肝靶向體系，如“乳糖靶向”，利用肝臟上存在的去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR，半乳糖受體)特異性識別半乳糖配體，將乳糖類物質修飾至載體材料上，實現肝靶向定位的目的。雖然目前關于乳糖受體介導的肝靶向制劑報導較多，但ASGPR的密度和結合活性會隨許多生理和病理條件的變化而變化，大多數肝臟疾病患者的血清中均存在結合抑制劑，可導致ASGPR的結合活性降低，使其對半乳糖的特異性識別作用降低(Stockert?R.J.，Morell?A.G.Hepatic?binding?protein：the?galactose-specific?receptor?of?mammalian?hepatocytes，Hepatology，1983，3：750-757)。因此僅通過ASGPR介導實現肝細胞靶向給藥的能力是有限的。

1991年，Negishi等人發現大鼠肝細胞膜上含有大量的甘草次酸結合位點和少量甘草酸結合位點(Negishi?M.，Irie?A.，Nagata?N.，et?al.Specific?binding?of?glycyrrhetinic?acid?to?the?rat?livermembrane，Biochim.Biophys.Acta.，1991，1066：77-82)。隨后國內外的一些學者相繼報導了以甘草酸修飾的脂質體或血清蛋白可在肝臟富集(Sayoko?Osaka，Hideki?Tsuji，Hiroshi?Kiwada.Uptake?of?liposomes?surface-modified?with?glycyrrhizin?by?primary?cultures?rat?hepatocytes，Biol.Pham.Bull.，1994，17：940-943)，為肝靶向給藥系統的研究帶來了一片曙光。但是脂質體在血液中容易被快速清除，被包載物也容易從體系中滲漏，成為制約其應用的瓶頸。因此發現具有更強肝靶向性和穩定性的給藥系統對于實現高效受體介導的肝臟靶向意義重大。

生物醫藥與納米技術相互融合集成，誕生了納米生物醫藥技術。其中靶向納米藥物載體技術由于其特異性強、效果顯著，避免了對正常組織的損傷，為人類提高現有肝癌治療藥物的臨床療效和生物利用度，降低毒副作用提供了理想的解決方案。在眾多的納米靶向藥物載體材料中，兩親性嵌段共聚物膠束由于其結構穩定，對藥物具有較大增溶空間而顯示出誘人的潛力：(1)兩親性嵌段共聚物由疏水鏈段和親水鏈段組成，其中疏水段構筑成疏水內核，用于包封抗癌藥，載藥量大，對藥物具有控釋作用。柔性的親水鏈段形成膠束外殼，一方面可提高抗癌藥的溶解度，克服網狀內皮系統(RES)的非選擇性清除及在血液中易吸附血紅蛋白生成沉淀的缺陷，另一方面可在親水外殼上修飾靶向基團，使膠束能夠主動向病變組織輸送藥物，增加藥物療效，降低不良反應。另外，疏水內核與外部水環境間可能存在的疏水作用力、靜電作用力以及嵌段共聚物組分間的氫鍵等各種分子間作用力使得兩親性嵌段共聚物膠束具有高度的熱力學和動力學穩定性，在靶向給藥的過程中能保持藥物活性。(2)兩親性嵌段共聚物結構可調，通過改變嵌段比例和長度從而調控藥物釋放速率，以滿足患者不同治療時期的劑量需求。(3)材料具有良好的生物相容性和生物可降解性，且降解產物能參與人體的新陳代謝，從而保證機體安全。