[發(fā)明專利]丹酚總酸和三七總皂苷及其配伍治療敗血癥的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810052428.5
• 申請日: 2008-03-13
• 公開（公告）號: CN101530465A
• 公開（公告）日: 2009-09-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 韓晶巖;楊繼英;孫凱;王傳社;劉育英
• 申請（專利權(quán)）人: 天津天士力制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K36/53
• 分類號: A61K36/53;A61K36/258;A61P31/04;A61P7/00;A61P29/00
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所
• 代理人: 王 為

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及中藥產(chǎn)品的新用途，特別涉及丹酚總酸和三七總皂苷及其配伍在治療 和/或預(yù)防敗血癥的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

丹酚總酸為丹參的干燥根提取物，其功能主治為：活血通經(jīng)、祛淤止痛、清心除 煩、涼血消癰等作用，適用于血淤、血熱、血淤兼熱或血熱兼淤所致的各種病證， 尤為婦科、內(nèi)科及外傷科證屬血淤兼熱者所常用。

三七總皂苷已經(jīng)列入國家藥典，有相應(yīng)制劑產(chǎn)品上市，如：注射用血塞通。中國 專利CN200410058111.4描述了一種三七總皂苷的制備方法：三七用水提取，提 取液濃縮，乙醇沉淀，上清液除盡乙醇，水溶解后，行大孔樹脂HPD400柱色譜， 水洗脫除去雜質(zhì)后，再用90％乙醇洗脫，至有效成分洗脫完全為止，回收醇洗脫 液，干燥即得。具體可以采用以下方法獲得：取三七藥材粉碎成粗粉，加10倍 藥材重量的70％乙醇，回流提取2次，每次25小時(shí)，濾過，合并二次提取液， 70℃左右減壓回收溶劑，至比重為1.10-1.12的流浸膏。用水稀釋，進(jìn)行大孔樹 脂HPD400吸附柱吸附，用水洗脫，繼以90％乙醇洗脫，90％乙醇洗脫部分70℃ 左右減壓回收溶劑。向上述三七總皂苷溶液中，加入MgO₂:AL₂O₃脫色，過濾，濾液 于80℃減壓真空干燥，粉碎，即得淡黃色三七總皂苷成品。

敗血癥是致病菌或條件致病菌侵入血循環(huán)中生長繁殖，產(chǎn)生毒素和其他代謝產(chǎn)物 所引起的急性全身性感染，臨床上以寒戰(zhàn)、高熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛及肝脾腫大為特 征，部分可有感染性休克和遷徙性病灶。引起敗血癥的原因有：

一、人體因素：

①當(dāng)皮膚粘膜有破損或發(fā)生化膿性炎癥時(shí)，細(xì)菌則容易侵入體內(nèi)。

②人體的免疫反應(yīng)可分為非特異性免疫反應(yīng)及特異性免疫反應(yīng)兩種，后者又可分 為細(xì)胞免疫與體液免疫兩方面。當(dāng)機(jī)體免疫功能下降時(shí)，不能充分發(fā)揮其吞噬殺 滅細(xì)菌的作用，即使入侵的細(xì)菌量較少，致病力不強(qiáng)也能引起敗血癥。

③條件致病菌所引起的醫(yī)源性感染也逐漸增多。

二、細(xì)菌因素：

主要與病原菌的毒力和數(shù)量有關(guān)。毒力強(qiáng)或數(shù)量多的致病菌進(jìn)入機(jī)體，引起敗血 癥的可能性較大。

敗血癥的主要癥狀是：

1.原發(fā)炎癥：各種病原菌所引起的原發(fā)炎癥與其在人體的分布部位有關(guān)。 原發(fā)炎癥的特點(diǎn)是局部的紅、腫、熱、痛和功能障礙。

2.毒血癥癥狀：起病多急驟。常有寒戰(zhàn)、高熱、發(fā)熱多為弛張熱及或間歇 熱，亦可呈稽留熱、不規(guī)則熱及雙峰熱，后者多系革蘭陰性桿菌敗血癥所致。發(fā) 熱同時(shí)伴有不同程度的毒血癥癥狀，如頭痛、惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、周身不 適、肌肉及關(guān)節(jié)疼痛等。

3.皮疹：見于部分患者，以瘀點(diǎn)最為多見，多分布于軀干、四肢、眼結(jié)膜、 口腔粘膜等處，為數(shù)不多。

4.關(guān)節(jié)癥狀：可出現(xiàn)大關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛和活動(dòng)受限，甚至并發(fā)關(guān)節(jié)腔 積液、積膿，多見于革蘭陽性球菌、腦膜炎球菌、產(chǎn)堿桿菌等敗血癥的病程中。

5.感染性休克：約見于1/5～1/3敗血癥患者，表現(xiàn)為煩燥不安，脈搏細(xì)速， 四肢厥冷，皮膚花斑，尿量減少及血壓下降等，且可發(fā)生DIC，系嚴(yán)重毒血癥所 致。

6.肝脾腫大：一般僅輕度腫大。

根據(jù)研究，脂多糖(LPS)是革蘭氏陽性細(xì)菌細(xì)胞壁的組成成分之一，造 成了革蘭氏陽性細(xì)菌導(dǎo)致的人敗血癥和感染性休克的多種表現(xiàn)。敗血癥時(shí)發(fā)生的 微循環(huán)障是由LPS的過度釋放造成的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，由許多激活的因子所介 導(dǎo)，這些因子如粘附分子，活性氧成份(ROS)，以及炎癥前體介質(zhì)如腫瘤壞死因 子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)以及干擾素-γ(INF-γ)。LPS誘導(dǎo)產(chǎn)生的微循環(huán) 障礙對敗血癥時(shí)發(fā)生的器官功能障礙起著關(guān)鍵作用，在這個(gè)過程中白細(xì)胞沿著內(nèi) 皮旋轉(zhuǎn)并粘附于血管內(nèi)皮，血管壁產(chǎn)生過氧化氫和肥大細(xì)胞脫顆粒都是文獻(xiàn)報(bào)道 的關(guān)鍵步驟。

當(dāng)前敗血癥的主要臨床治療方法包括容量復(fù)蘇，兒茶酚胺的運(yùn)用和抗生素補(bǔ) 償治療。這些方法可以增加敗血癥病人的存活率，但是在臨床上會(huì)導(dǎo)致血糖升高 以及血壓和血鈣的下降，并發(fā)生出血。臨床研究建議采用抗TNF-α治療對敗血 癥的治療有所幫助。然而，最近的研究表明這種方法不能治愈敗血癥且會(huì)增加嚴(yán) 重?cái)⊙Y病人的死亡率。因而，在LPS導(dǎo)致的敗血癥中尋找防止出現(xiàn)嚴(yán)重微循 環(huán)障的方法仍然是個(gè)挑戰(zhàn)。