[發明專利]頭孢菌素中間體7-ADCA的制備方法

無效

• 申請號: 200810051386.3
• 申請日: 2008-11-05
• 公開（公告）號: CN101735246A
• 公開（公告）日: 2010-06-16
• 發明（設計）人: 楊石
• 申請（專利權）人: 楊石
• 主分類號: C07D501/18
• 分類號: C07D501/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種化合物的制備方法，尤其是一種頭孢菌素中間體的制備方法，具體為7-ADCA的制備方法。

背景技術

7-ADCA，化學名為：7-氨基-3-去乙酰氧基頭孢烷酸。

其化學結構式如下：

7-ADCA是β-內酰胺類抗生素產業鏈的三大母核(6-APA、7-ACA、7-ADCA)之一，可用來合成十幾種頭孢菌素類抗生素藥物。

由廉價的青霉素G鉀通過擴環重排轉化為7-ADCA是當前普遍采用的方法。隨著我國青霉素的發酵技術水平的提高，生產成本不斷降低，青霉素的生產能力不斷增大，以廉價青霉素為原料開發頭孢菌素類抗生素新產品是值得重視的途徑。目前國內在7-ADCA的工業生產方面，存在收率低、質量差、產量不足等問題。

發明內容

本發明的目的是提供一種7-ADCA的制備方法，該制備方法與現行的生產方法相比較，具有反應產率高、質量好的優勢。

本發明以青霉素G鉀鹽為原料，經過氧乙酸氧化成青霉素G亞砜，質量收率達到85％以上；以氫溴酸-吡啶鹽為催化劑，六甲基硅脲為羧基保護試劑，擴環重排得到頭孢G酸，粗產品質量收率達到90％；再經過固定化的青霉素G酰化酶催化水解側鏈后制得了7-ADCA。以青霉素G鉀鹽計，總質量收率達到40％以上。

化學反應式如下：

反應路線如下：

第一步：青霉素G亞砜(III)的制備

首先制備氧化劑過氧乙酸，在過氧乙酸的作用下，使青霉素G鉀鹽氧化，每隔半小時取樣進行HPLC分析，以跟蹤原料反應情況反應結束后，用乙酸鉀固體調PH過程中加3M的硫酸調PH＝2，使青霉素G亞砜結晶析出，-40℃真空干燥。

第二步：頭孢G酸(V)的制備

青霉素G亞砜在氮氣保護下，加入干燥的六甲基硅脲，對羧基進行硅酯化保護。然后加入擴環催化劑，反應過程中以HPLC監測原料轉化情況及擴環產物與脫羧副產物的生成情況。反應基本結束后，將反應體系降溫至60℃，調PH約為2，冷卻至室溫，抽濾干燥，得頭孢G酸(V)。

第三步：7-ADCA(I)的制備

將中加入磷酸緩沖液氨水調PH值至8。調節反應器溫度在37℃左右開始反應，用5％的氨水保持PH值在8至其不再下降，停止反應，濾出酶，在濾液中加入乙酸丁酯，調節PH值至1，靜置分層后分出有機相，水相調PH值至4，繼續攪拌至結晶完全，過濾得產品7-ADCA。

本方法原料易購，提高了反應產率，產品質量也有了提高。

具體實施方式

實施例1

第一步：青霉素G亞砜(III)的制備

1.制備氧化劑過氧乙酸

將100g(1.67mol)冰醋酸，4.7g(0.047mol)98％濃硫酸加入反應器中，在30～35℃且攪拌下，將92.5g(0.82mol)30％雙氧水慢慢滴加到其中，室溫下攪拌5h，低溫存放。

2.氧化過程

將青霉素G鉀37.25g(0.1mol)加入到反應器中，再加入25mL水溶解，冰浴降溫至0℃后，量取50g(0.1mol，C＝15％)的過氧乙酸，加入到反應器中(帶機械攪拌裝置)，用乙酸鉀固體調PH過程中每隔半小時取樣進行HPLC分析，以跟蹤原料反應情況反應結束后，加3M的硫酸調PH＝2，使青霉素G亞砜結晶析出，冰水浴中靜置0.5h，過濾，冰水洗滌濾餅，至Ba(NO₃)₂溶液檢驗濾液中無SO₄存在。-40℃真空干燥。得青霉素G亞砜31.5g，重量收率84.6％。

第二步：頭孢G酸(V)的制備

1、六甲基硅脲的制備

稱取干燥研細的尿素(30.03g，0.5mol)，加入六甲基硅氮烷(210.8mL，1.0mol)，三甲基氯硅烷4μL，攪拌下升溫至回流，繼續升溫反應至不再有氨氣放出，回流溫度穩定在約124℃時停止反應，減壓蒸出溶劑。得六甲基硅脲97.9g。

2.吡啶-乙酰溴鹽的制備

100mL四口瓶中，加入20mL甲苯，再加入吡啶(1.74mL，1.71g，0.021mol)，乙酰溴(1.06mL，1.76g，0.014mol)，升溫至40～50℃，保溫反應20min后，即可作為催化劑直接使用。

3.吡啶衍生物-氫溴酸鹽的制備