[發明專利]斑蝥素及其衍生物在制備腫瘤化療增敏藥物中的應用

有效

• 申請號: 200810051017.4
• 申請日: 2008-07-23
• 公開（公告）號: CN101317835A
• 公開（公告）日: 2008-12-10
• 發明（設計）人: 李玉新;鮑永利;鄭麗華;烏垠;于春雷;孟祥穎
• 申請（專利權）人: 東北師范大學遺傳與細胞研究所
• 主分類號: A61K31/34
• 分類號: A61K31/34;A61K31/407;A61P35/00
• 代理公司: 吉林長春新紀元專利代理有限責任公司
• 代理人: 陳宏偉

技術領域

本發明公開了斑蝥素新的醫學用途，尤其是斑蝥素及其衍生物在制備腫瘤化療增敏藥物中的應用，屬于生物醫藥領域。

背景技術

腫瘤細胞在化療過程中會對一大類結構與功能并無相關性的藥物產生耐藥性，這一現象稱為“多藥耐藥”(multidrug?resistance，MDR)，腫瘤細胞多藥耐藥性的獲得與細胞表面各種ATP結合盒(ATP-Binding?cassette，ABC)式載體蛋白的表達密切相關，在人類染色體中，有大約50種ABC載體基因，其中以MDR1基因所編碼的P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp?or?P170)在腫瘤細胞中介導的耐藥性最為廣泛(MichihikoKuwano，et?al.Cancer?Sci.2003，94(1)：9-14；Ulrike?Stein，et?al.J.Biol.Chem.，2001，276(30)：28562-28569.)。目前認為有兩個機制參與了惡性腫瘤中MDR1基因的上調。一個是MDR1基因的啟動子可通過壞境因素被激活，另一個主要機制是MDR1啟動子上CpG位點的甲基化和去甲基化(Kusaba?H，et?al，Somat?Cell?Mol?Genet?1997；23：259-74.；Kusaba?H，et?al，Eur?J?Biochem?1999；262：924-32.)。

P-gp對保護機體免受外源性毒素的侵害，排泄其代謝產物，轉化內源性有害物質等有重要生理意義。然而，在腫瘤細胞中由于P-gp的過度表達，使得細胞毒性藥物被泵出細胞外，細胞內的藥物濃度下降，從而產生耐藥性，而且MDR程度與MDR1的過度表達呈正相關。

如何消除腫瘤細胞的耐藥性，以增強化療效果已成為目前腫瘤治療研究的難點和重點之一。抑制ATP依賴性的藥物泵，從而增加細胞內的化療藥物濃度以克服腫瘤細胞的耐藥性，這一思路的可行性已經得到了實驗的證實(Sikic?BI，et?al.J?clinealreversal?of?multi?drug?resistance?Anticancer?Drug?Resistance.1994；p?p149～165；Wallstab?A，et?al.Brit?J?Cancer，1999；79(7/8)：1053～1063.)。目前已發現的逆轉腫瘤多藥耐藥的P-gp蛋白功能抑制性藥物即腫瘤化療增敏劑主要有鈣通道阻斷劑、反義RNA、核酶等。但它們都有致命的弱點，已發現的阻斷P-gp泵的藥物，由于毒副作用大，較難在臨床上應用(Sharma?V?et?al.Chem?Rev.1999，99：2545～2560.)。要在體內將反義核糖核酸和核酶只轉染給腫瘤細胞而不進入其它組織，技術上有相當難度。因此全面了解人腫瘤細胞中MDR1基因與腫瘤耐藥性的關系，篩選出高效、低毒的化療增敏劑和耐藥逆轉劑是目前腫瘤治療中亟待解決的問題。

斑蝥素(cantharidin，CA)是廣泛存在于1500多種斑蝥體內的一種天然防御性毒素。斑蝥屬蕪青科昆蟲，性寒味辛，為劇毒中藥材，除具有抗癌活性外，尚有抗病毒、壯陽、升高白細胞等多種活性。

斑蝥素本身是一種半帖烯毒素，其毒性強烈。內服可引起胃腸炎癥、黏膜壞死，可使腎小球上皮細胞嚴重損傷，出現蛋白尿、管型尿、血尿及血清蛋白氮升高。斑蝥素用于治療肝癌的臨床用量是0.5mg/day，而其LD50為30mg/kg，中毒量為約1.0g，致死量約為3.0g，用藥不當易使人中毒甚至死亡，至今未能臨床應用。

80年代，王廣生等合成去甲基斑蝥素及羥基斑蝥胺，甲基斑蝥胺和斑蝥酸鈉，其中去甲斑蝥素毒性有所減少，臨床用于肝癌、胃癌、結腸癌等腫瘤的輔助治療。但由于對其作用機理研究較少，一直未能成為主流抗癌藥物，且無知識產權。1992年旅美中國學者李燕明發現斑蝥素及其同系物在細胞內的作用靶點為PP2A，這一發現開啟了重新評價斑蝥素作用及應用的大門。由于其結構簡單，易于改造，因此許多學者致力于探索斑蝥素系列衍生物對PP2A抑制作用的構效關系的探討上。