[發(fā)明專利]一種穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽的制備工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810050618.3
• 申請日: 2008-04-18
• 公開（公告）號: CN101260098A
• 公開（公告）日: 2008-09-10
• 發(fā)明（設計）人: 杜宏明;高強;蘇中;孫玉芹
• 申請（專利權(quán)）人: 長春邁靈生物工程有限公司
• 主分類號: C07D307/58
• 分類號: C07D307/58;A61P29/00;A61P31/12
• 代理公司: 吉林長春新紀元專利代理有限責任公司
• 代理人: 陳宏偉

技術(shù)領域

本發(fā)明公開一種穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽的制備工藝，是對現(xiàn)有生產(chǎn)工藝的優(yōu)化改進，屬于化學醫(yī)藥制備技術(shù)領域。

背景技術(shù)：

本發(fā)明涉及的脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽(通用名為：炎琥寧)，化學名稱為：14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽，主要結(jié)構(gòu)為脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯，具有清熱、抗菌消炎、抗病毒的作用；目前傳統(tǒng)工藝是以穿琥寧和碳酸氫鈉為原料，在水中發(fā)生酸堿中和反應，經(jīng)無菌過濾，在凍干條件下制得炎琥寧，產(chǎn)品收率低，含量不高，制成的制劑pH值不穩(wěn)定。

市售炎琥寧，大多采用穿琥寧制成，穿琥寧在制成的制劑過程中，易發(fā)生沉淀，儲存時間不長，易出現(xiàn)副作用，對患者產(chǎn)生一些不利影響。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽的制備工藝，解決了現(xiàn)有制備工藝產(chǎn)品收率低，含量不高，制成的制劑pH值不穩(wěn)定的問題。

本發(fā)明的技術(shù)解決方案如下：

將脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯200～500g用3～6倍量無水乙醇加熱溶解。將等摩爾KHCO₃與NaHCO₃加入水中，在水浴中溶解。在50～80℃攪拌下緩緩滴加至溶液澄明后，過濾，過0.22μm的膜，再加入7～11(W∶V)倍量無水乙醇，邊加邊攪拌均勻，室溫靜置13～18小時以上自然結(jié)晶析出。過濾，用適量無水乙醇清洗2～3次，過濾，減壓干燥，得淡黃色固體，收率：72.8％。

化學反應式如下：

本發(fā)明的炎琥寧制劑包括：炎琥寧凍干粉針劑、炎琥寧水針劑、炎琥寧輸液劑。

本發(fā)明的積極效果在于提供了一條能夠制取高純度炎琥寧的工藝路線，以脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯為原料，直接加碳酸氫鉀和碳酸氫鈉，一步合成出炎琥寧。該工藝收率高，產(chǎn)品純度高，溶解性好，雜質(zhì)少，鉀鈉結(jié)合完全。在臨床應用中未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用，制成的制劑較同類穩(wěn)定，可制成各種制劑。

將原有炎琥寧的凍干工藝進行了改進，通過在無水乙醇溶媒結(jié)晶的方式制取炎琥寧，純度更高，產(chǎn)量大增，減少了能耗。本發(fā)明制備的產(chǎn)品純度更高，制成的制劑更加穩(wěn)定，療效更加確切。

結(jié)構(gòu)確證分析如下：

藥品名稱

中文名：炎琥寧；英文名：Potassium?Sodium?DehydroandroandrographolideSuccinate

結(jié)構(gòu)式

分子式：C₂₈H₃₄KNaO₁₀·H₂O；分子量：610.68

中文名：14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，1-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽-水物

英文名：14-deoxy-11，12-didehydroandropholide-3，19-disuccinate?potassiumsodium?salt?monohydrate

測試樣品

1.供確證化學結(jié)構(gòu)用樣品的精制方法

按上述工藝精制的樣品即可用于光譜測定，利用HPLC法測得純度為98.5％

2.純度檢測方法(HPLC)

儀器：SPD-10AVP，檢測器：SPD-10ATVP

色譜柱：C₁₈ODS柱

流動相：0.1mol/L磷酸二氫鉀(以磷酸調(diào)pH至3.0)-乙腈(53∶47)

流速：1.0ml/min

檢測波長：251nm

理化性質(zhì)

1.外觀性狀：

淺黃色粉末，無臭，味苦，有引濕性。

2.溶解性：

本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在丙酮和乙醚中不溶。

紅外吸收光譜

儀器型號：FTS-135FTIR

儀器校正：以聚苯乙薄膜的紅外光譜作為校正圖譜

測定條件：溴化鉀壓片

表1炎琥寧紅外光譜吸收峰數(shù)據(jù)及歸屬