[發(fā)明專利]水相拆分法生產(chǎn)D-(-)-對(duì)羥基苯甘氨酸技術(shù)

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810050136.8
• 申請(qǐng)日: 2008-06-25
• 公開（公告）號(hào): CN101613298A
• 公開（公告）日: 2009-12-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 謝建中
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河南新天地藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07C229/36
• 分類號(hào): C07C229/36;C07C227/34;C07B57/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明是關(guān)于具有下述結(jié)構(gòu)的化合物的生產(chǎn)方法：

其化學(xué)名稱為D-(-)-對(duì)羥基苯甘氨酸(簡(jiǎn)稱D-HPG)，該化合物是半合成β-內(nèi)酰胺類抗生素的側(cè)鏈，它與6-APA(II)結(jié)合可合成阿莫西林

與7-ADCA(III)結(jié)合可合成羥氨芐頭孢菌素，

其中：X＝H，還可用于合成頭孢丙烯，頭孢哌酮等廣譜抗生素。

背景技術(shù)

隨著阿莫西林、羥氨芐頭孢等的大量應(yīng)用，其側(cè)鏈D-HPG市場(chǎng)不斷擴(kuò)大，其合成及拆分方法日益受到人們的關(guān)注。

在化合物I中有一個(gè)手性中心，通過化學(xué)合成制成的均為其外消旋體，即DL-(±)HPG，必須經(jīng)過拆分才可達(dá)到需要的D-(-)-HPG。

拆分方法可分為兩大類：生物拆分和化學(xué)拆分。

生物拆分是用專一的菌水解對(duì)羥基苯海因從而制成D-HPG.

化學(xué)拆分方法是通過化學(xué)的方法，用拆分劑與外消旋DL-HPG成鹽，利用其在特定溶劑中溶解度的不同使兩種光學(xué)異構(gòu)體分離，從而達(dá)到拆分的目的。

蔣海靜等用硫酸作拆分劑，在丙酮中拆分，得到光學(xué)純度98％的(D-HPG)₂SO₄。并取得了中試成果，但該方法是用低沸點(diǎn)的丙酮作溶劑，工業(yè)化時(shí)操作程度大，成本高。

用手性拆分劑如右旋酒石酸，8-溴樟腦磺酸等均可拆分制得具有光學(xué)純度的D-HPG，但由于拆分劑價(jià)格昂貴，受到資源限制，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。

本發(fā)明的目的是：1、是用價(jià)廉易得的非手性拆分劑，2、選擇用水作溶媒，從而低成本，高光學(xué)純度的得到D-HPG。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所使用的拆分劑具有以下結(jié)構(gòu)：

其中，R為H，-CH₃或CH₂CH₃，其位置可以是磺酸基的鄰位或?qū)ξ唬詈檬荝為CH₃，位置為對(duì)位，即對(duì)甲苯磺酸(簡(jiǎn)稱PTS)。

拆分劑與對(duì)羥基苯甘氨酸成鹽時(shí)其摩爾比為0.8～7.2，較理想的是0.9～1.1，最好是1.04～1.06。

拆分溶劑可以是自來水、去離子水、或其它水溶液，但最好是去離子水。

拆分體系中水和DL-HPG·PTS的比例可以是1～1，較理想是2～4，最好是2.6～3.2間。

拆分體系的旋光度α應(yīng)在-1～-5(或1～5)之間，比較理想的是-2～-4(2～4)，最好是-2.5～-3(或2.5～3)之間。

隨著體系降溫的進(jìn)行，將會(huì)有結(jié)晶析出，母液的旋光度也將隨之發(fā)生變化，當(dāng)母液旋光度α達(dá)到1～5之間，比較理想為2～4，最好的是2.5～3之間時(shí)進(jìn)行固液分離，得到的固體即為D-HPG·PTS鹽，比旋光度-55°-65°。

拆分體系的溫度應(yīng)在10～60℃，較理想的是20～40℃，最好是在25～30℃之間。

分離出的D-HPG·PTS鹽后的母液具有相反的旋光，α＝2～3°，在上述母液中加入與分離出的D-HPG·PTS鹽等質(zhì)量的DL-HPG·PTS鹽。溶解后可進(jìn)行拆分得到L-HPG·PTS，比旋光[α]²⁰_D＝-55°～-65°，母液旋光，α＝-2～-3°，該母液可用于左旋拆分。

拆分母液如此循環(huán)套用，就將DL-HPG·PTS拆分成D-HPG·PTS和L-HPG·PTS。

得到的D-HPG·PTS鹽可直接水解或經(jīng)精制后得到產(chǎn)品D-HPG。

得到的L-HPG·PTS鹽可經(jīng)消旋后得到DL-HPG·PTS返回拆分體系。

以下是應(yīng)用實(shí)例，但本發(fā)明并不受其局限，

具體實(shí)施方式

實(shí)例1：

5000L搪瓷釜中，投入去離子水1600Kg，DL-HPG800Kg、PTS.H₂O950Kg升溫溶解，溶解降溫至20℃離心干燥。得到1520KgDL-HPG·PTS鹽

實(shí)例2：

5000L搪瓷釜中，投入1400Kg去離子水.DL-HPG·PTS470Kg，，D-HPG·PTS471Kg，加熱至完全溶解，降溫至50℃，測(cè)溶液旋光α＝-3°，繼續(xù)降溫到30℃時(shí)出現(xiàn)結(jié)晶，不斷檢測(cè)母液旋光，當(dāng)α＝2.5～3時(shí)離心。得到D-HPG·PTS200Kg、[α]²⁰_D＝-60°、光學(xué)純度90％、母液旋光α＝+3°

實(shí)例3：