[發明專利]靜脈注射紫蘇醇亞微乳及其制備方法無效

申請號：	200810049827.6	申請日：	2008-05-21
公開（公告）號：	CN101584660A	公開（公告）日：	2009-11-25
發明（設計）人：	華海嬰;趙永星;劉琳;葉啟霞;劉偉;郭新紅	申請（專利權）人：	河南省醫藥科學研究院
主分類號：	A61K9/107	分類號：	A61K9/107;A61K31/045;A61P35/00
代理公司：	鄭州中原專利事務所有限公司	代理人：	霍彥偉
地址：	450001***	國省代碼：	河南;41
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摘要：
搜索關鍵詞：	靜脈注射紫蘇醇亞微乳及其制備方法
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【說明書】：

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種抗癌藥物靜脈注射紫蘇醇亞微乳，本發明還涉及該制劑的制備方法。

背景技術

紫蘇醇俗稱二氫枯草醇，化學名(4-異丙烯基-1-環己烯)甲醇，是從唇形科植物紫蘇的葉或帶葉嫩枝蒸汽蒸餾得到的揮發油，為淡棕色或深棕色的澄清液體，氣特異，性溫，味辛。紫蘇醇也以游離態或酯的形式存在于柑桔、櫻桃、薄荷、香檸檬、姜草等多種植物中，是植物甲醛戊酸代謝途徑產生的單萜化合物。紫蘇醇的藥理活性主要有免疫增強，抗腫瘤等作用。紫蘇醇通過抑制法基尼轉移酶抑，選擇性誘導bcr/abl惡性轉化的髓系細胞系細胞周期阻滯和凋亡而發揮抗腫瘤作用。紫蘇醇能使乳腺癌完全消退，對肺癌、胰腺癌、血癌的治療效果也比較好。

國內對紫蘇醇的研究主要集中在高級香料和各種紫蘇茶，紫蘇油等方面的應用，而對其作為藥物的研究還沒引起重視。美國FDA已批準紫蘇醇作為抗腫瘤藥物進行臨床研究，Bailey等對紫蘇醇的抗腫瘤作用開展了II期臨床研究(Bailey?HH，Levy?D，Harris?LS，etal.A?phase?II?trial?of?daily?perillyl?alcohol?in?patients?with?advanced?ovariancancer：Eastern?Cooperative?Oncology?Group?Study?E2E96.Gynecol?Oncol.2002，85(3)：464-468)。紫蘇醇現僅有口服膠囊和治療皮膚癌的乳膏兩種劑型。II期臨床研究表明，口服紫蘇醇膠囊可產生較嚴重的胃腸道副作用。

靜脈注射用亞微乳是目前醫藥領域中發展較快的劑型之一，作為靜脈給藥載體，脂肪亞微乳可保護被包封藥物、載藥量大、能提高藥物穩定性、延長藥物作用時間、降低毒副作用、使藥物具有緩控釋和靶向作用。另外，注射用亞微乳制備工藝簡單、質量可控，適合工業化生產，因此靜脈注射亞微乳具有很好的應用前景。靜脈注射亞微乳作為抗腫瘤藥物的載體，其靶向性可明顯提高抗腫瘤效果，乳劑還可防止腫瘤的轉移，因此國外較多地將這類藥物制成乳劑，如紫杉醇乳、多西紫杉醇乳、氟尿嘧啶乳和喃氟啶乳。作為藥物載體，在給藥的同時，靜脈注射亞微乳還能給病人補充營養和提供能量，這對營養缺乏的癌癥病人具有重要的意義。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術中口服紫蘇醇膠囊產生較嚴重的胃腸道副作用，提供一種具有緩控釋和靶向作用，治療效果高，毒副作用小的靜脈注射紫蘇醇亞微乳制劑。本發明的目的還在于提供該制劑的制備方法。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的：

本發明的靜脈注射紫蘇醇亞微乳，每毫升亞微乳中含有紫蘇醇1～30mg，注射用植物油0.05～0.2g，乳化劑8～24mg，助乳化劑0～20mg，穩定劑0.1～3mg，抗氧化劑0.8mg，等滲調節劑22.5mg。

本發明的亞微乳分散相的平均粒徑＜300nm。

本發明中所用的注射用植物油選自大豆油、蓖麻油、茶油、麻油、紅花油、棉籽油、橄欖油中的一種或它們當中任意兩種或任意兩種以上物質的混合物。

所用的乳化劑選自蛋黃卵磷脂、大豆磷脂、氫化大豆磷脂、合成磷脂中的一種或它們當中任意兩種或任意兩種以上物質的混合物。

所用的助乳化劑選自泊洛沙姆、聚乙二醇硬脂酸酯、膽固醇、殼聚糖中的一種或它們當中任意兩種或任意兩種以上物質的混合物。

所用的穩定劑為油酸或油酸鈉或它們的混合物。所用的抗氧化劑為維生素E。所用的等滲調節劑為甘油。

本發明的靜脈注射紫蘇醇亞微乳的制備方法包括以下步驟：

(1)制備油相：在55～85℃條件下，將穩定劑、乳化劑、紫蘇醇、維生素E加入到注射用油中，攪拌均勻，形成油相；

(2)制備水相：在55～85℃條件下，將助乳化劑、甘油等加入注射用水中，攪拌均勻，形成水相；