[發明專利]一種環丙孕酮醋酸酯的改進合成方法

有效

• 申請號: 200810048195.1
• 申請日: 2008-06-26
• 公開（公告）號: CN101298465A
• 公開（公告）日: 2008-11-05
• 發明（設計）人: 林曉輝;殷超;秦貴友;吳炅;童猛
• 申請（專利權）人: 湖北葛店人福藥業有限責任公司
• 主分類號: C07J53/00
• 分類號: C07J53/00
• 代理公司: 武漢開元專利代理有限責任公司
• 代理人: 馬輝

技術領域

本發明涉及一種藥物化合物的制備方法，具體地說是一種環丙孕酮醋酸酯(17α-乙酰氧基-6氯-1α，2α-亞甲基-4，6-孕甾二烯-3，20-二酮)的合成方法。?

背景技術

環丙孕酮醋酸酯(17α-乙酰氧基-6氯-1α，2α-亞甲基-4，6-孕甾二烯-3，20-二酮，CAS：427-51-0)的結構式為：?

環丙孕酮醋酸酯為孕激素活性的甾酮化合物，在DE1158966中首先發現具有抗雄性激素的作用，因而該化合物廣泛地應用在口服避孕藥、治療痤瘡、粉刺的藥物中，具有很好的實際應用價值。?

該化合物有多種合成方法，如：DE4006165的合成方法為：?

此路線中先進行1，2位環丙化反應，但在此條件下6，7位也可發生同樣的反應而生成雜質。并且在其后的氯化時，1，2位環丙被開環。?

在EP1359154中的合成方法為：?

此路線通過先引入6位氯再進行1，2位環丙化的方法，解決了氯化時1，2位環丙被開環的缺陷。但環丙化時6，7位仍能進行反應。?

發明內容

本發明目的就是針對現有技術的缺陷，提供一種環丙孕酮醋酸酯的改進合成方法，本發明方法具有合成路線較短、總收率較高、經濟簡便的優點。?

本發明的技術方案是這樣實現的：其工藝路線如下，?

本發明具體包括如下的步驟：?

(a)：以起始物17α-羥基-4-孕甾烯-3，20-二酮為原料(II)，通過一步脫氫的方法制備化合物17α-羥基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(III)；?

(b)：將化合物17α-羥基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(III)通過一步反應制備化合物17α-羥基-1α，2α-亞甲基-4-孕甾烯-3，20-二酮(IV)；?

(c)：將化合物17α-羥基-1α，2α-亞甲基-4-孕甾烯-3，20-二酮?(IV)進行雙酯化反應，得到化合物3，17α-乙酰氧基-1α，2α-亞甲基-3，5-孕甾二烯-20-酮(V)；?

(d)：化合物3，17α-乙酰氧基-1α，2α-亞甲基-3，5-孕甾二烯-20-酮(V)通過一步反應制備化合物17α-乙酰氧基-6氯-1α，2α-亞甲基-4-孕甾烯-3，20-二酮(VI)；?

(e)：將化合物17α-乙酰氧基-6氯-1α，2α-亞甲基-4-孕甾烯-3，20-二酮(VI)在6，7位脫氫一步制備環丙孕酮醋酸酯(I)。?

本發明較好的技術方案是：步驟(a)是在苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿作溶劑下進行，所使用的脫氫劑為2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌、四氯苯醌、二氧化硒或/和N，O-雙(三甲基硅烷基)-三氟乙酰胺。用甲苯作溶劑收率高、質量好，因此優選甲苯作溶劑。?

其中步驟(b)是在強堿作用下，在二甲基亞砜或二氯甲烷的溶劑中將三甲基碘化亞砜與17α-羥基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮進行反應。所述的強堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀或氫鈉。?

其中步驟(c)的雙酯化反應是在醋酐及對甲基苯磺酸的作用下進行反應。?

其中步驟(d)是在次氯酸鹽，水，醋酸和鹽酸的作用下進行反應。使用的氯化劑優選為次氯酸鈣、水和醋酸的混合物。?

其中步驟(e)是在2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌或四氯苯醌作用下，采用乙酸乙脂、二氯甲烷或甲苯作為溶劑，一步脫氫得到環丙孕酮醋酸酯。?

本發明的制備方法進一步說明如下：使用17α-羥基-4-孕甾烯?-3，20-二酮(II)與2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌在N，O-雙(三甲基硅烷基)-三氟乙酰胺的作用下脫氫得到17α-羥基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(III)，其中II與2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌的摩爾比為1∶1～1.5，優先1∶1～1.05，II與N，O-雙(三甲基硅烷基)-三氟乙酰胺的摩爾比為1∶1～1.5，優先1∶1～1.1。先加入N，O-雙(三甲基硅烷基)-三氟乙酰胺和17α-羥基-4-孕甾烯-3，20-二酮，再抽入N，O-雙(三甲基硅烷基)-三氟乙酰胺。于30-60℃，優選45-50℃，反應3小時，返料至全溶。升溫至回流，回流反應2-8小時，優選3.5-4.5小時，反應完全。溶劑選用苯或甲苯，但不限于此類非極性溶劑，優選甲苯。?