[發明專利]一種治療癌癥的三甲基呫噸酮－4－乙酸藥物組合物及其用途

有效

• 申請號: 200810047862.4
• 申請日: 2008-05-29
• 公開（公告）號: CN101279967A
• 公開（公告）日: 2008-10-08
• 發明（設計）人: 謝國范;楊波;李瑋;周建明;黃璐
• 申請（專利權）人: 武漢遠大制藥集團有限公司
• 主分類號: C07D311/86
• 分類號: C07D311/86;A61K31/352;A61P35/00
• 代理公司: 武漢開元專利代理有限責任公司
• 代理人: 馬輝

技術領域

本發明涉及一種藥物組合，具體說是一種治療癌癥的三甲基呫噸酮-4-乙酸藥物組合物及其用途。

背景技術

癌癥是嚴重威脅人類健康的一大類疾病。手術、放化療和抗癌藥物治療是目前治療癌癥的三個主要方法。傳統的作用于腫瘤細胞的藥物為細胞毒性藥物，但其主要缺陷是對實體瘤療效差，選擇性差，在毒殺腫瘤細胞時，也毒殺了正常細胞，不良反應大，且易產生耐藥性。1971年，美國哈佛大學醫學院的Folkman教授提出了著名的“餓死腫瘤”理論，即通過阻斷腫瘤新生血管的生成切斷腫瘤的營養供給，達到抑制和治療腫瘤的目的。作用于腫瘤新生血管的藥物分二類：一種是腫瘤血管生成抑制劑(tumor?angiogenesi?inhibitor，TAI)，另一種是破壞腫瘤新生血管的藥物(vascular?targeting?agents，VTA)。在作用模式及治療應用方面，TAI要求持續幾個月或幾年用藥，而VTA是間斷用藥，它能直接破壞已有的腫瘤血管，導致癌細胞死亡。小分子VTA能夠快速的降低腫瘤血管血流量，血流的迅速減少以及腫瘤的大范圍壞死，治療范圍廣，以及耐藥株不易產生的特點使其受到越來越多的關注。但只在腫瘤內部有強大的破壞作用，而對腫瘤邊緣的細胞沒有抑制作用，這樣的作用結果使得其單用抑瘤效果不明顯。腫瘤邊緣血豐富，傳統放化療藥物對這部分細胞比較敏感，因此VTA類藥物要與傳統放化療藥物聯合使用。DMXAA是可以快速而有選擇性地引起腫瘤血管損傷的VTA類藥物。目前，DMXAA已進入III期臨床。

本發明涉及的化合物三甲基呫噸酮-4-乙酸(TMXAA)是與DMXAA化學結構相似的化合物。具體包括為：a)2，5，6-三甲基呫噸酮-4-乙酸；b)5，6，7-三甲基呫噸酮-4-乙酸；c)5，6，8-三甲基呫噸酮-4-乙酸，此三個化合物的化學結構式如下：

在中國專利200710053403.2中，對TMXAA的制備及在抗癌中的用途有詳細的描述。三甲基呫噸酮-4-乙酸(TMXAA)同DMXAA一樣，也是一種破壞腫瘤新生血管的VTA類藥物。在動物試驗中顯示，其抗癌活性優于目前正在進行III期臨床的DMXAA。

三甲基呫噸酮-4-乙酸(TMXAA)通過直接影響腫瘤血管內皮細胞和誘導細胞因子選擇性地阻斷腫瘤血管，結果阻滯了腫瘤的血供，導致腫瘤壞死。

但動物試驗發現，TMXAA雖然顯示出抗血管活性產生長時間的抑制腫瘤血流作用，可以誘導腫瘤大面積中央區域壞死，然而在腫瘤周圍鄰近正常組織處仍可以觀察到存活的腫瘤細胞，而對這部分腫瘤存活可接受的解釋是它們接受了來自正常組織血管的供給，這些殘存的腫瘤組織可作為腫瘤再生的來源。因此，單用TMXAA治療腫瘤的效果仍是有局限性的。

我們意外的發現，用TMXAA及其藥學上可接受的鹽或酯與其他藥物組合使用，可以起到增強抗腫瘤的協同治療效果。

發明內容

本發明目的就是針對現有抗癌藥物的缺陷，提供一種治療癌癥的三甲基呫噸酮-4-乙酸藥物組合物，它增強了藥物的抗腫瘤活性，通過幾種藥物的協同作用對治療癌癥具有很好的效果。

本發明的技術方案是這樣實現的：它包括有效劑量為10mg-2000mg的三甲基呫噸酮-4-乙酸及其藥學上可接受的鹽或酯和有效劑量的抗癌藥物。

其中所述的三甲基呫噸酮-4-乙酸為2，5，6-三甲基呫噸酮-4-乙酸及其鹽或酯、5，6，7-三甲基呫噸酮-4-乙酸及其鹽或酯、5，6，8-三甲基呫噸酮-4-乙酸及其鹽或酯中的一種或多種。

其中所述的抗癌藥物為細胞毒性藥物、抗腫瘤生物工程藥物、缺氧選擇性藥物、抗炎藥物、血管活性藥物以及抗癌中藥中的一種或多種藥物。

所述的細胞毒性藥物為氮甲、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、環磷酰胺、異環磷酰胺、氯磷酰胺、白消安、司莫司汀、雷莫司汀、達卡巴嗪、順鉑、卡鉑、得那鉑、洛鉑、奈達鉑、奧沙利鉑、甲氨喋呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、卡培他濱、吉西他濱、放線菌素D、絲裂霉素C、柔紅霉素、多柔比星、米托蒽醌、長春新堿、長春瑞賓，紫杉醇、多西紫杉醇、喜樹堿、羥基喜樹堿或伊立替康中的一種或多種。

所述的抗腫瘤生物工程藥物為抗CEA抗體、重組改構腫瘤壞死因子或抗腫瘤單克隆抗體導向藥物。

所述的缺氧選擇性藥物為替拉扎明、二硝基苯芥、2-硝基咪唑烷化劑CI-1010、羥基喜樹堿、托泊替康、沙爾威辛或依托泊苷中的一種或多種。

所述的抗炎藥物為雙氯芬酸鈉、布洛芬、萘普生或酮洛芬中的一種或多種。