[發明專利]對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯生產新工藝

無效

• 申請號: 200810047411.0
• 申請日: 2008-04-22
• 公開（公告）號: CN101565433A
• 公開（公告）日: 2009-10-28
• 發明（設計）人: 吳小峰
• 申請（專利權）人: 吳小峰
• 主分類號: C07F9/40
• 分類號: C07F9/40
• 代理公司: 黃石市三益專利商標事務所
• 代理人: 瞿 暉

(一)技術領域：

本發明屬于醫藥中間體的生產工藝，具體是核苷類抗愛滋病毒藥物關鍵中間體對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯生產新工藝。

(二)背景技術：

新型核苷類抗愛滋病毒、乙肝病毒的藥物泰諾福韋是由美國Gilead?Science公司開發并經FDA批準上市，我國于2000年12月批準該藥在中國進行臨床試驗，該藥已于2006年底面世。

泰諾福韋合成過程中的關鍵中間體-對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，目前主要采用亞磷酸二乙酯、甲苯以及甲醛在一定的溫度下反應制備羥甲基膦酸二乙酯，再在反應釜中加入氫氧化鈉作為催化劑與對甲苯磺酰氯反應制備而成。此工藝主要存在下述不足：(1)使用甲醛溶液，反應不夠充分，收率較低，且污染較大；(2)反應時間長，由于使用的溶劑甲苯等沒有回收，導致成本增加，對環境污染增大；(3)產品純度較低。

(三)發明內容：

本發明的目的就是提供一種生產對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的新工藝，該工藝反應時間短，產品收率高，對環境污染小，所生產出的產品純度較高。

本發明包括下述步驟：

(1)羥甲基膦酸二乙酯的合成

取亞磷酸二乙酯7-10重量份、多聚甲醛1-3重量份、水3-5重量份置于反應釜內，在50-60℃下攪拌反應2-4小時，反應完畢降至室溫，再向其中加入15-20重量份氯仿萃取，分出水層后，蒸餾回收氯仿，蒸餾剩余物即為羥甲基膦酸二乙酯。

(2)對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成

取水5-12重量份，對甲苯磺酰氯15-20重量份，由步驟a合成出的羥甲基膦酸二乙酯7-10重量份，縛酸劑5-10重量份，在45-55℃下反應8-10小時，降至室溫，加入30-35重量份甲苯萃取，分出水層，甲苯層過濾后蒸餾回收甲苯，蒸餾剩余物即為對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。

上述工藝步驟(2)中所用的縛酸劑是氨水或碳酸鈉中的一種。

本發明的反應式是：

本工藝與現有技術相比，具有以下特點：

(1)采用亞磷酸二乙酯、多聚甲醛為起始原料，合成羥甲基膦酸二乙酯，原料相對易得，成本也較低；

(2)在對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成中，利用氨水或硫酸鈉等縛酸劑做催化劑，減弱了物料對設備的腐蝕，有效的延長了設備的使用壽命；同時，反應時間從15小時縮短至10小時，產品的摩爾收率由65％提高至80％；

(3)合成過程中的有機溶劑及水均回收套用，提高了溶劑的使用率，減少了對環境的污染，節約了成本；

(4)甲苯層過濾采用高精密的過濾器，有效地過濾了雜質，保證了該產品的質量。

(四)附圖說明：

圖1是本發明的工藝流程示意圖。

(五)具體實施方式：

實施例1：(1)羥甲基膦酸二乙酯的合成取70kg亞磷酸二乙酯、10kg多聚甲醛、30kg水分別置于反應釜內，開始攪拌，升溫至50-60℃之間，保溫反應2-4小時，反應完畢降至室溫，繼續加入150kg氯仿萃取，分層，分離水層并回收套用，常壓蒸餾有機層回收氯仿，得蒸餾剩余物羥甲基膦酸二乙酯85kg。

(2)對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成取50kg水，150kg對甲苯磺酰氯，70kg羥甲基膦酸二乙酯，50kg氨水，升溫至45-55℃反應8-10小時，降至室溫，加入300kg甲苯萃取，分離水層并回收套用，甲苯層過濾后減壓回收甲苯，甲苯可套用，得蒸餾剩余物對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯115kg。

實施例2：(1)羥甲基膦酸二乙酯的合成取100kg亞磷酸二乙酯、30kg多聚甲醛、50kg水分別置于反應釜內，開始攪拌，升溫至50-60℃之間，保溫反應2-4小時，反應完畢降至室溫，繼續加入150kg氯仿萃取，分層，分離水層并回收套用，常壓蒸餾有機層回收氯仿，即得蒸餾剩余物羥甲基膦酸二乙酯118kg。

(2)對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成取120kg水，230kg對甲苯磺酰氯，100kg羥甲基膦酸二乙酯，100kg氨水，升溫至45-55℃反應8-10小時，降至室溫，加入350kg甲苯萃取，分離水層并回收套用，甲苯層過濾后減壓回收甲苯，甲苯可套用，得蒸餾剩余物對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯145kg。