[發明專利]一種艾迪普啉的合成方法

有效

• 申請號: 200810047222.3
• 申請日: 2008-04-03
• 公開（公告）號: CN101265234A
• 公開（公告）日: 2008-09-17
• 發明（設計）人: 袁宗輝;劉志亮;陶燕飛;王玉蓮;黃玲利;陳冬梅;彭大鵬;戴夢紅;劉振利;謝長清;邱榮超;司琴朝克圖;方瑩玉
• 申請（專利權）人: 華中農業大學
• 主分類號: C07D239/49
• 分類號: C07D239/49;A61P31/00
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務所
• 代理人: 王敏鋒

技術領域

本發明屬于獸藥制備技術領域，具體涉及一種芐胺嘧啶類藥物艾迪普啉的合成方法。

背景技術

芐氨嘧啶類藥物是一類合成抗菌藥物，其以抗菌譜廣、抗菌活性強、親脂性高、生物利用度大、組織分布廣、不易產生耐藥性、不良反應相對較少等特點而被廣泛應用于臨床。其典型代表是三甲氧基芐胺嘧啶(Trimethoprim，TMP)。獸醫臨床研究或應用的還有二甲氧基芐胺嘧啶(Diaveridine，DVD)、艾迪普啉(Aditoprim，ADP)、奧美普林(Ormetoprim，OMP)、巴奎普林(Baquiloprim，BQP)等。

艾迪普啉是一種新型芐氨嘧啶類藥物，由瑞士Roch公司首先開始研究。通過在綿羊、山羊、奶牛、犢牛、豬、火雞、馬等動物的體內研究表明：與其它芐氨嘧啶類藥物相比，艾迪普啉生物半衰期長、生物利用度高、表觀分布容積大、體內分布廣泛、并且具有在多種動物應用的潛在前景。

關于艾迪普啉的合成方法已有如下相關文獻報道：Ivan?Kompis等報道以4-氨基-3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯為原料通過5步反應制備(Ivan?Kompis等，US4568744，US4659818)，但該方法中的原料4-氨基-3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯必須自主合成。Alfredo?Gnerrato等報道以4-氨基苯甲酸為原料，通過溴化、甲氧基化和酯化3步反應得到4-氨基-3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯(Alfredo?Gnerrato等，US4908470)，即以4-氨基苯甲酸為原料通過8步反應得到艾迪普啉。SiroSerafini等報道以4-二甲氨基苯腈為原料經過三步反應合成中間體3，5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛，但由3，5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛合成艾迪普啉的方法沒有報道(Siro?Serafini等，US4900859)，同時4-二甲氨基苯腈必須自主合成。李勝彬報道以4-氨基苯甲酸為原料通過7步反應得到艾迪普啉，所得產物的收率為2.5％，純度為95％(李勝彬，華中農業大學碩士學位論文，華中農業大學圖書館，中國知網)。以上文獻所述的方法存在的主要問題有：

1)反應步驟多，所得到的產物收率較低；

2)原料不易得到，消耗的試劑較多，且多數毒性較強，如硫酸二甲酯，二氯甲烷等；

3)每步反應的后處理麻煩，需要設備復雜，要求條件苛刻；

4)所得到的產物成本太高。

發明內容

本發明的目的在于克服現有方法的缺陷，提供一種設備操作簡單，反應步驟較少，試劑價格低廉，無毒或低毒，收率較高，成本較低的一種艾迪普啉的合成方法。

本發明通過以下技術方案實現：

一種制備艾迪普啉的方法，其特征在于包括如下步驟：

1)反應器中依次加入鹽酸羥胺、吡啶和4-二甲胺基苯甲醛，攪拌3～5分鐘后，加入甲苯。當4-二甲胺基苯甲醛的投料量是1mol時，鹽酸羥胺、吡啶和甲苯的投料量分別是：0.9～1.2mol、2.0～2.4mol、900～1100ml(優選地，當4-二甲胺基苯甲醛的投料量是1mol時，鹽酸羥胺、吡啶和甲苯的投料量分別是：1.0～1.1mol、2.05～2.10mol、1000～1050ml)。反應混合液升溫回流反應3～8h(優選地，反應時間為4～6h)，冷卻至室溫后抽濾，收集濾液，用水分兩次洗，水和甲苯的體積比為1∶1～1∶3(優選地，體積比為1∶2)，收集有機相進行減壓蒸餾，殘余物用75～95％甲醇重結晶(優選地，用95％甲醇重結晶)，得到淡黃色固體即4-二甲胺基苯腈(C₉H₁₀N₂)。

2)在反應器中依次加入4-二甲氨基苯腈、甲醇、40％氫溴酸和30％過氧化氫。當4-二甲氨基苯腈投料量為1g時，甲醇、40％氫溴酸和30％過氧化氫的投料量分別為：6～9ml、5～8g和2.5～4.0g(優選地，當4-二甲氨基苯腈投料量為1g時，甲醇、40％氫溴酸和30％過氧化氫的投料量分別為：7.0～8.5ml、6.0～7.5g和2.7～3.8g)。其中過氧化氫用恒壓滴液漏斗緩慢加入。反應液40～60℃反應4～8h(優選地50℃反應5～6h)后冷卻至室溫，抽濾，濾餅用蒸餾水沖洗至中性，得到白色粉末狀晶體3，5-二溴-4-甲氨基苯腈(C₈H₆N₂Br₂)。