[發明專利]一種新的抗乙肝病毒藥物組合——拉米夫定與原兒茶酸

無效

• 申請號: 200810046797.3
• 申請日: 2008-01-25
• 公開（公告）號: CN101224209A
• 公開（公告）日: 2008-07-23
• 發明（設計）人: 韓鳳梅;張曉雷;朱文婷;吳建國;王恒松;陳勇
• 申請（專利權）人: 湖北大學
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61K31/192;A61P1/16;A61P31/12
• 代理公司: 武漢金堂專利事務所
• 代理人: 丁齊旭

技術領域

本發明涉及一種用于乙肝病毒治療的新的藥物組合——拉米夫定和原兒茶酸，包括該藥物組合的配方比例及其和實驗療效。通過該藥物組合單用與聯合作用于乙肝病毒實驗研究，證實該藥物組合對乙肝病毒的治療效果好于拉米夫定與原兒茶酸的單獨使用。

背景技術

乙型肝炎病毒(HBV)的急性和慢性感染是造成肝細胞壞死，肝細胞炎癥，以及原發性肝細胞癌(HCC)的重要原因。乙型肝炎病毒(HBV)的急性和慢性感染是造成肝細胞壞死，肝細胞炎癥，以及原發性肝細胞癌(HCC)的重要原因。大約0.5％急性感染的病例最后將導致致命的急性肝炎。慢性感染同樣可以造成嚴重的后果：其中約L/4的病人最終發展為慢性肝病，包括慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化和肝癌。慢性乙型肝炎是臨床常見病，我國現有慢性乙肝病人超過3000萬，每年因肝病死亡人數約30萬。全世界每年死于HBV導致的肝癌患者數量超過100萬。根據估計，全世界范圍內的HBV攜帶者數量已達4億，我國大約有1億2千萬的HBV攜帶者。病毒性肝炎每年帶給我國的直接經濟損失至少500億元，對人民健康和國家經濟危害嚴重。乙型肝炎病毒以及其導致的肝細胞疾病越來越成為中國乃至世界矚目的問題，對HBV的預防和其引發的肝細胞疾病的治療成為當今世界難題之一。

近年來，西醫、中醫在治療慢性病毒性乙型肝炎上都取得了重要進展。西醫以抗病毒療法為主，根本目標是清除或永久抑制乙型肝炎病毒復制，降低其致病性和傳染性，消除或減輕肝臟的炎癥和壞死。干擾素(IFN-a)曾是惟一獲準用于抗HBV的藥物，它的作用機制是增強HBV抗原在肝細胞表面的表達，抑制病毒RNA前基因組的包裝，它還是CD8+細胞的細胞毒作用的重要媒介。但其臨床療效不令人滿意，即使是經過嚴格選取的患者接受標準療程后也僅有約30％～40％持續應答。此外，IFN-a的不良反應比較明顯，包括感冒樣癥候、發熱、肌痛、輕微骨髓抑制、情緒改變，如抑郁等。故尋找另外的抗病毒途徑顯得迫切和重要。近年來第二代核苷類似物的應用為乙型肝炎(乙肝)治療開辟了新的前景，已在世界范圍獲準治療慢性乙肝的拉米夫定(lamivudine)就是這類藥物的代表。

拉米夫定(2，3-雙脫氧-3-硫代胞嘧啶，簡稱3TC)作為第一個獲FDA批準的口服抗病毒核苷類似物藥物，其問世推動了慢性乙型肝炎治療的進程。其作用機理是藥物在細胞內經磷酸化后，與脫氧胞嘧啶核苷競爭，進入合成中的DNA鏈、使其不能繼續延伸而終止復制。其次，3TC還可競爭性地抑制HBV?DNA聚合酶。3TC對宿主細胞的DNA而言是一種相對較弱的抑制劑，并不使宿主細胞DNA鏈終止。1999年國家藥品監督管理局(SAD)批準拉米夫定在中國上市，國內肝病專家遵照SAD批準文件，制定了《2000年拉米夫定臨床應用指導意見》及《2001年拉米夫定臨床應用專家共識》用以指導臨床醫生用藥。由此可見國內肝病專家對拉米夫定治療慢性乙型肝炎的重視和認可。作為新一代核苷類抗病毒藥物，拉米夫定以其口服方便、高效而備受歡迎，它可迅速改善臨床癥狀，基本無不良反應，但停藥后癥狀易復發，長期用藥會引起病毒針對該藥的耐受。文獻報道持續用該藥達9個月即可出現特異性的病毒DNA聚合酶區YMDD基序變異，用藥1年時耐藥發生率約14％，變異株對該藥敏感性大大降低，使得該藥的應用受到了限制。

中藥抗乙肝病毒的研究以抗病毒、保肝護肝、提高免疫力和抗纖維化為主，一直受到國內醫學界的重視。經過多年的實踐，取得了一定的成果。許多清熱解毒藥、清熱利濕藥等研究證明有抗病毒的作用。多種中藥有效成分如五味子素、齊墩果酸等在保護肝細胞、改善肝功能、降低轉氨酶等方面有顯著的作用。豬苓多糖、冬蟲夏草等可提高巨噬細胞吞噬功能，促進T淋巴細胞E玫瑰花結形成和轉化，激發多種與免疫和抗炎反應的生物活性因子的產生，顯著誘導干擾素產生，有利于乙肝病毒的清除。原兒茶酸對于心肌缺血和心肌梗死具有一定的保護作用，而且還有一定的抗乙型肝炎病毒的作用。據對木瓜的脂溶性部分中6種三萜類化臺物抗HBV效果進行對比，發現原兒茶酸對于HBeAg的抑制率要高于對HBsAg的抑制率，且其作用機制不同于其他幾種化合物和目前廣泛使用的核苷類似物。進一步考察發現，原兒茶酸濃度為70μg/mL時對HepG2.2.15細胞中HBVDNA的抑制率高達46.54％。且葉下珠、丹參、五味子等抗HBV中藥提取物中均含有原兒茶酸，證明了其用于治療乙肝的潛在價值。盡管中藥制劑在乙肝的輔助治療、恢復肝功、調整免疫功能以及抗肝纖維化方面都取得了進展甚至于突破，但是在解決乙肝的根本問題，即抗病毒治療方面尚無重大進展。