[發明專利]抗血癌的異黃酮磺酸酯衍生物及其合成方法

無效

• 申請號: 200810046633.0
• 申請日: 2008-01-07
• 公開（公告）號: CN101215280A
• 公開（公告）日: 2008-07-09
• 發明（設計）人: 鄧澤元;彭游
• 申請（專利權）人: 南昌大學
• 主分類號: C07D311/36
• 分類號: C07D311/36;A61K31/353;A61P35/00
• 代理公司: 南昌洪達專利事務所
• 代理人: 劉凌峰

技術領域

本發明涉及一種抗血癌的異黃酮磺酸酯衍生物及其合成方法。

背景技術

異黃酮化合物大豆苷元(Daidzein，4’，7-二羥基異黃酮)具有抑制癌細胞生長的生理活性(Sarhyyamoonhy?N.Wang?T.T.Y.1997.14：2384).但是，大豆苷元在處理HL-60細胞時，對細胞生長誘導分化作用較弱，NBT陽性細胞數低于10％(焦鷺，中華血液學雜志，1990，11，83)。以其為原料藥制成的片劑或膠囊主要用于治療冠心病、腦血栓形成、腦梗塞、腦出血后遺癥，亦可用于高血壓引起的頸項強痛、頭痛、頭暈及早期突發性耳聾.由于大豆苷元水溶性和脂溶性都很差，導致在臨床應用中僅能制成口服劑型且存在生物利用度低，制成的片劑或膠囊體內吸收緩慢，1～2周才能顯效(湯麗娟，喬培香，張凌云.藥學學報.1989，24，778.)。目前國內外報道其衍生物有50多種，但還未見有在抗癌方面有較為成功改造的例子。為了提高大豆苷元類化合物的抗癌活性，擴大抗癌譜，改善大豆苷元的溶解性，解決臨床應用中存在的生物利用度低、吸收差、顯效慢、活性低的缺點，以大豆苷元為先導化合物，對其進行修飾，尋找更有效的抗癌藥物具有十分重要的意義。

發明內容

本發明的目的是提供一種抗血癌的異黃酮磺酸酯衍生物，其抑制癌細胞生長能力強，生物利用度高。

本發明的另一目的是提供抗血癌的異黃酮磺酸酯衍生物的合成方法。

本發明是這樣來實現的，其化學通式為：

其中，R₁為芳磺酸酯基，R₂為OR₃、芳磺酸酯基，R₃為C1～C2的烷基。

本發明的一個優選化合物是：

本發明的第二個優選化合物是：

本發明的第三個優選化合物是：

本發明的異黃酮衍生物4’-苯磺酰氧基-7-甲基異黃酮的合成方法是，選擇性磺酸酯化時使用的有機溶劑與催化劑的物質的量之比在1000∶1～1∶100)。有機溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，四氫呋喃，吡啶，丙酮，二氧六環苯，乙醚，乙睛，乙酸乙酯等。催化劑為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等無機堿，有機堿為叔丁醇鈉，叔丁醇鉀，三乙胺，三乙醇胺，吡啶，2-甲吡啶等有機堿。烷基化反應所用的試劑為鹵代烴，硫酸酯，?；磻玫脑噭轷Ｂ龋狒?/p>

用本發明所合成的化合物可用柱層析，重結晶方法加以分離純化。如用溶劑重結晶方法，推薦溶劑為極性溶劑與非極性溶劑的混合溶劑。例如：異丙醇-石油醚，三氯甲烷-丙酮，二氯甲烷-丙酮，甲醇-二氯甲烷，乙酸乙酯-石油醚，四氫呋喃-冰醋酸等混合溶劑。用柱層析，可用硅膠，或氧化鋁作固定相，推薦的流動相可為異丙醇-石油醚，三氯甲烷-丙酮，二氯甲烷-丙酮，甲醇-二氯甲烷，乙酸乙酯-石油醚等混合溶劑。其體積比極性溶劑∶非極性溶劑＝10-0.1∶1，例如：乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1。

本發明的有益效果是：本發明的化合物酯溶性相對與大豆苷元而言，極大改善。對其中的優選化合物用MTT法進行了抗腫瘤實驗，實驗結果表明所合成的化合物具有對人白血病細胞HL-60有抑制作用。

具體實施方式

下面通過實例來對本發明作進一步說明，這些實例僅用于對本發明進行舉例說明，而不應該理解為對本發明進行限制。

實施例1??化合物4’，7-二苯磺酰氧基異黃酮的合成??

取大豆苷元(0.4mmol，0.1016g)分散于10mL二氯甲烷之中，加入0.01g叔丁醇鉀，于-20℃在Ar保護下，慢慢滴加0.96mmol(0.1694g)苯磺酰氯。保溫2.5h.將混合物過濾，濾液減壓旋干，柱層析純化(三氯甲烷/丙酮＝10∶1)得純品。

¹H?NMR(400MHz，CDCl₃)：δ?8.21(1H，d，J＝8.8Hz)，7.97(1H，s)，7.90(4H，d，J＝7.6Hz)，7.72(2H，m，)，7.58(4H，t，J＝7.6，8.0Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(1H，d，⁴J＝2.0Hz)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)；m/z(E1)535.20(M⁺+1，100％).