[發(fā)明專利]用于制備雷美替胺的化合物、其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810045870.5
• 申請(qǐng)日: 2008-08-22
• 公開（公告）號(hào): CN101654445A
• 公開（公告）日: 2010-02-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄧勇;李梅;沈怡;鐘裕國(guó)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D307/93
• 分類號(hào): C07D307/93;A61K31/343;A61P25/20
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• 代理人: 暫無信息

1.一種制備雷美替胺的方法，其特征在于包括如下步驟：

A)以1，2，6，7-四氫-8H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-酮(1)為起始原料，與氰亞甲基膦酸二乙酯(7) 或氰亞甲基三苯基季鹽(8)發(fā)生Wittig-Horner或Wittig縮合反應(yīng)，得(1，6，7，8-四氫-2H- 茚并-[5，4-b]呋喃-8-亞基)乙腈(2)；

或用化合物(1)與鹵代乙酸酯(11)在活性鋅粉作用下，經(jīng)Reformatsky縮合反應(yīng)，得(1，6，7，8- 四氫-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-亞基)乙酸酯(3)和2-羥基-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并-[5，4-b]呋喃 -8-基)乙酸酯(4)的混合物；

B)由步驟A)得到的中間體(2)、(3)或／和(4)經(jīng)催化氫化還原，得2-(1，6，7，8-四氫-2H- 茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙腈(5)或2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙酸酯(6)， 或當(dāng)R為H或芐基時(shí)得消旋2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙酸(I)；

C)由步驟B)得到的中間體(5)或(6)在酸性或堿性條件下水解，生成消旋2-(1，6，7，8- 四氫-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙酸(I)；

D)由步驟C)得到的化合物(I)消旋體與含氨基的手性拆分劑在合適的溶劑中成鹽，形 成非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體鹽，分離后，經(jīng)酸中和，生成R或S構(gòu)型的化合物(I)；其中，含氨基的 手性拆分劑為：(S)-α-苯乙胺、(R)-α-苯乙胺、(S)-N，N-二甲基-α-苯乙胺、(R)-N，N-二甲基-α- 苯乙胺、D-麻黃堿、L-麻黃堿、L-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇、D-(+)-2-氨基-1-(4- 硝基苯基)-1，3-丙二醇；

E)由步驟D)得到的S構(gòu)型化合物(I)，轉(zhuǎn)化為酰鹵、混合酸酐或活性酯后與氨作用，生 成(S)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙酰胺(12)；

F)由步驟E)得到的乙酰胺化合物(12)，經(jīng)還原反應(yīng)，得(S)-2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并-[5，4-b] 呋喃-8-基)乙胺(13)；

G)由步驟F)得到的乙胺化合物(13)，經(jīng)丙酰化反應(yīng)，得(S)N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并 -[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺——雷美替胺，

2.如權(quán)利要求1所述的雷美替胺制備方法，其特征在于所述步驟A)中，化合物(1)與氰 甲基膦酸二乙酯或氰亞甲基三苯基季鹽的摩爾投料比為1.0∶1.0～2.0；所用堿為堿金屬或 堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽、堿金屬或堿 土金屬的C₁～C₄脂肪醇鹽、堿金屬或堿土金屬氫化物、丁基鋰；堿與(1)的摩爾投料比為 1.0～3.0∶1.0；縮合反應(yīng)溫度為0℃～200℃；反應(yīng)時(shí)間為1～24小時(shí)；

化合物(1)與活性鋅粉、鹵代乙酸酯的摩爾投料比為1.0∶1.0～2.0∶1.0～2.0；反應(yīng)合 適的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙醚、甲苯、1，4-二氧六環(huán)、乙二 醇二甲醚；縮合反應(yīng)溫度為0℃～150℃；反應(yīng)時(shí)間為1～72小時(shí)。

3.如權(quán)利要求1所述的雷美替胺的制備方法，其特征在于所述步驟B)中，催化氫化所用催 化劑為5％～20％Pd／C、5％～20％Pd(OH)₂／C、Raney?Ni；催化氫化反應(yīng)所用溶劑為C₁～C₆脂 肪醇、C₁～C₁₀脂肪酮、C₁～C₆脂肪酸、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙酸乙酯；氫化反 應(yīng)壓力為常壓～50大氣壓；氫化反應(yīng)溫度為室溫～120℃。