[發明專利]基于藥效團模型的全新藥物分子構建方法

無效

• 申請號: 200810045707.9
• 申請日: 2008-07-31
• 公開（公告）號: CN101329698A
• 公開（公告）日: 2008-12-24
• 發明（設計）人: 楊勝勇;黃奇;魏于全;馬長英;張會
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: G06F17/50
• 分類號: G06F17/50
• 代理公司: 成都信博專利代理有限責任公司
• 代理人: 潘育敏;馮義高

1.一種基于藥效團模型的全新藥物分子構建方法，其特征在于：在靶蛋白分子三維結構未知的情況下，選擇藥效特征片段，將藥效特征片段疊放于藥效團模型的適當位置，使用遺傳算法控制藥效特征片段的連接，構建完全滿足藥效團模型的新分子，同時，對新生成的化合物進行可合成性評價，實現本方法的基本步驟有以下8步：

(1)準備并輸入藥效團模型：

利用其它常規藥效團模型建模軟件生成基于小分子活性化合物的藥效團模型，并保存為藥效團模型文件；讀取該藥效團模型的相關信息，包括藥效特征元素的個數、權重、類型、三維坐標和范圍、排斥球的個數，對于氫鍵供體HBD、氫鍵受體HBA、一般芳環AR0這三類藥效特征元素，還要計算配體-受體間的向量方向；

(2)建立藥效特征片段數據庫和連接子數據庫：

將常見藥物分子拆分成較小的片段，根據其化學功能決定其所屬藥效特征，并建立藥效特征片段數據庫，分子量小于200道爾頓的則構成連接子數據庫；每個數據庫都有一個索引文件，通過索引文件讀取數據庫中的骨架信息，讀取片段中的原子數目、鍵數目、原子類型、原子三維坐標、鍵類型、成鍵原子，同時，通過這些基本信息，計算一些擴展信息，包括環數目、鄰近原子數、鄰近非氫原子數；

(3)在藥效團模型的框架中合理放置藥效特征片段，初始化種群：

從藥效特征片段數據庫中按權重隨機讀取一個符合藥效特征的片段并計算該片段的藥效中心和平移矩陣，將藥效特征片段的幾何中心平移至藥效團模型中藥效特征元素的幾何中心進行疊合，對于氫鍵供體HBD、氫鍵受體HBA和一般芳環ARO三類藥效特征，計算片段的旋轉矩陣，通過旋轉操作將方向旋轉至符合藥效特征方向；對每個藥效特征元素，都進行放置藥效團模型的操作，得到多個獨立的符合藥效特征元素的片段，即產生一個初始種群；在中心和方向不變的情況下，設置一個隨機選擇矩陣，進行隨機旋轉，使其不發生碰撞；再進行分子量檢測，如果分子量超出界限，則將大分子量的片段替換，直到分子量滿足條件，即初始化種群成功；

(4)根據藥效特征片段上的連接位點間空間位置，計算連接位點間的距離和角度，判斷是直連藥效特征片段還是加入連接子：

(5)對生成的分子進行藥效團特征、空間位阻限制和藥效性質的判斷：

a).判斷各片段是否已經連成一個分子；

b).使用Lipinski規則，判斷分子是否滿足生物利用度規則，即：分子量不能大于500，logP不能大于5，氫鍵供體數目不能大于5，氫鍵受體數目不能大于10；

c).用子圖匹配算法判斷分子是否有違規的化學結構；

d).判斷分子間原子是否發生碰撞；若原子間距離d＞r₁+r₂-vdw_range，則無碰撞；若小于，但原子間是1-2直連，1-3直連，1-4直連，則也無碰撞；若不是，則原子間碰撞，r₁和r₂分別為兩個原子的半徑，vdw_range是分子力場的經驗常數；

(6)計算個體適應度：即計算每個得到的分子Fit值；Fit＝∑weight*{sqrt[1-(d/t)²]}，其中，weight是每個藥效特征元素的權重，d是片段中心到藥效中心的距離，t是藥效特征元素的范圍，若d＞t，則片段已經偏離出藥效范圍，返回異常值，若d≤t，則可以定量計算偏離的范圍，確定分子活性，接著，對于含有排斥球的藥效團，判斷分子是否與排斥球碰撞，T是排斥球的范圍，r是原子半徑，d是原子到排斥球的距離，對每個原子進行判斷，若d≤T+r，則無碰撞，若d＞T+r，則發生碰撞；

(7)使用遺傳算法，根據適應度進行雜交操作，并按設定的突變概率進行適當的突變操作，產生新的種群，并繼續進行藥效團特征和空間位阻限制的判斷；在設定的遺傳代數下，循環操作，得到最優的適應度；

(8)對產生的新化合物通過基于經驗規則和逆向合成原理的方法進行可合成性評價，最后產生易于合成的新化合物清單供進一步的化學合成，可合成性是在隱氫圖中評價，分數cpxtx為：

a).環：cpxtx＝cpxtx+size(i)*k，Size為每個環的成環重原子數，k是經驗常數，k＝6；

b).連接度：cpxtx＝cpxtx+i，i隨不同連接度而不同，連接度是指分子中每個原子相連的重原子數目，若以雙鍵相連，則為2，若是三鍵，則為3；

如果連接度cnt(i)＝4，則i＝24；

如果連接度cnt(i)＝3，則i＝12；

如果連接度cnt(i)＝2，則i＝6；

如果連接度cnt(i)＝1，則i＝3；

c).原子類型：cpxtx＝cpxtx+k，若原子類型是C則k＝3；若是其他原子則k＝6；

d).逆合成方法：如能通過逆合成拆分到簡單的化合物，則對cpxtx進行一定罰分；

e).得到一個最后的可合成性難易程度cpxtx值。