[發明專利]光學活性3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸和3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物的制備方法

無效

• 申請號: 200810044971.0
• 申請日: 2008-03-13
• 公開（公告）號: CN101531651A
• 公開（公告）日: 2009-09-16
• 發明（設計）人: 鄧勇;周鳴強;沈怡;嚴忠勤;鐘裕國
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D311/04
• 分類號: C07D311/04;C07D311/24
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬藥物化學領域，是藥物中間體——具有光學活性的3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物(I)和3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物(II)的制備新方法。

(式中R₁，R₂表示H、鹵素、C₁～C₁₂烷基、C₃～C₇環烷基、C₆～C₁₂芳基、C₁～C₁₂烷氧基、C₆～C₁₂芳氧基、C₁～C₁₂烷硫基、C₆～C₁₂芳硫基、硝基、羧基、羥基、CF₃、NR₃R₄；R₃，R₄表示H、C₁～C₁₂烷基、C₆～C₁₂芳基；R₁和R₂可以相同，也可以不同；手性碳原子的構型為S或R)

背景技術

光學活性R或S構型的3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物(I)和3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物(II)是合成β₃腎上腺素受體激動劑、β₁和α₂腎上腺素受體拮抗劑、醛糖還原酶抑制劑、選擇性阿片受體激動劑和抗真菌藥物等的重要中間體。國外文獻：歐洲專利0334429(EP?0334429)，歐洲專利0488047(EP?0488047)，Arzneimittel-Forschung?1994，44(3)，344，J?Label?CompdRadiopharm?2002，45，1115；國內文獻：中國專利1629154(CN?1629154)，存機化學2005，25(2)，201，描述了該類化合物的制備方法，這些方法均以外消旋的3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸和3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物為原料，通過與不同手性有機胺反應，形成非對映異構體的酰胺或銨鹽，利用非對映異構體酰胺或銨鹽在溶劑中的溶解度差異，經重結晶分離出R或S構型的3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸和3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物，這些方法的反應式如下：

方法一：

方法二：

上述兩種方法均存在諸多不足之處：方法一需用到刺激性強、對環境污染嚴重的二氯亞砜；與手性胺反應形成的非對映異構酰胺化合物，需經多次重結晶才能將非對映異構體完全分離，導致拆分收率較低；并且拆分后所得酰胺化合物需在較強烈的酸性或堿性條件下水解，才能得到光學活性的3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物類化合物或3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物，此水解條件易導致產品的外消旋化，降低其光學純度。方法二利用羧酸直接與手性胺反應，得非對映異構體銨鹽化合物，雖避免較強烈的酸性或堿性水解條件，但非對映異構體銨鹽重結晶拆分收率仍較低。因此，現有的制備光學活性3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸和3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物方法存在生產成本高、大量制備困難，環境污染嚴重，操作繁瑣等問題。

發明內容

本發明的目的在于避免現有方法的不足，提供一種收率高、成本低、反應條件溫和、后處理簡便、反應環境友好、可大量制備具有光學活性的3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸和3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物的新方法。