[發(fā)明專利]N－芳基－3－(4－β－D－吡喃阿洛糖苷苯基)－5－甲?；悋f唑－4－甲酰胺的合成

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810044641.1
• 申請(qǐng)日: 2008-06-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101289481A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-10-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡翠;尹述凡;李穎;楊鴻均
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號(hào): C07H15/26
• 分類號(hào): C07H15/26;A61K31/7056;A61P25/20
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明是對(duì)具有鎮(zhèn)靜、安眠活性的植物活性單體豆腐果苷進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到一系列療 效更好的豆腐果苷的衍生物。

技術(shù)背景

豆腐果苷A即4-甲酰苯基-β-D-吡喃阿洛糖苷(4-fornylphenl-β-D-allopyranosid)是陳維新等在 Liebigs.Ann.Chem.，1981，(10)中首次報(bào)道從我國(guó)云南山龍眼科植物蘿卜樹(shù)(Helicia?Nilagirica Beed，異名Helicia?Erratica?Hook)的果實(shí)中提取出的有效成分，其結(jié)構(gòu)如(A)所示：

目前，將豆腐果苷A做為制劑的報(bào)道較多，且已申請(qǐng)專利。在公開(kāi)號(hào)為CN1535690中， 報(bào)道了豆腐果苷軟膠囊及其制備方法；公開(kāi)號(hào)為CN1535691中提供一種豆腐果苷粉針劑及其 制備方法；公開(kāi)號(hào)為CN1586494中公開(kāi)了一種適用于緩解神經(jīng)官能癥的頭痛、頭昏及睡眠障 礙，輔助治療原發(fā)性頭痛的豆腐果苷口腔崩解片；公開(kāi)號(hào)為CN1596903中提供一種豆腐果苷 軟膠囊；公開(kāi)號(hào)為CN1640410中公開(kāi)了一種豆腐果苷膠囊；公開(kāi)號(hào)為CN1478482中提供了 一種采用緩、控釋技術(shù)制得豆腐果素的緩、控釋制劑；公開(kāi)號(hào)為CN1454600中提供了一種神 衰果素速釋片劑及其制備方法。

已有很多關(guān)于豆腐果苷A藥理作用的報(bào)道。如陳肇熙等“豆腐果甙鎮(zhèn)痛作用的初步探討” (《第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)》，1985，5[3])；沙靜姝等“新藥評(píng)價(jià)：豆腐果甙(昆明神衰果素)”(《 藥學(xué)通報(bào)》，1987，22[1])；鐘裕國(guó)等“”(《四川醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》，1984，15[1])劉蘋等“豆腐 果苷對(duì)大鼠仔代的早期神經(jīng)行為毒性”(《中成藥》，2002，24[4])；湯甫琴等“神衰果素片 治療神經(jīng)衰弱癥候群的臨床觀察”(《中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志》，1998，18[3])；李健等“豆腐 果甙的神經(jīng)行為致畸效應(yīng)”(《衛(wèi)生毒理學(xué)雜志》，2001，15[2])；韓喻美等“中藥對(duì)興奮性 神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的影響”(《江西醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》，1996，36[1])。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一是以豆腐果苷為先導(dǎo)化合物，對(duì)其結(jié)構(gòu)修飾從而合成新衍生物。

本發(fā)明的目的之二是合成一系列新的具有更好藥理活性的鎮(zhèn)靜安眠、抗驚厥類藥物。

本發(fā)明的目的之三是提供以這些化合物作為有效的藥用活性成分而用于鎮(zhèn)靜安眠藥物， 使醫(yī)生和/或病員在對(duì)疾病的防治時(shí)能增加對(duì)可供使用藥物的選擇。

本發(fā)明以豆腐果苷A為先導(dǎo)化合物，對(duì)其結(jié)構(gòu)修飾合成的化合物，其結(jié)構(gòu)式如式(I)、(II) 所示：

其中，式(II)中的R＝H，(p)CH₃，(p)Cl，(p)Br，(p)NO₂，(p)OCH₃，(o)CH₃，(o)OCH₃在 以式(A)結(jié)構(gòu)的豆腐果苷為原料合成本發(fā)明上述化合物(I)、(II)時(shí)，可采用下面的方法制備。

其中，本發(fā)明是通過(guò)豆腐果苷衍生物4-(β-吡喃阿洛糖苷)-α-氯代苯甲醛肟與N-取代苯 基馬來(lái)酰亞胺在三乙胺作用下，甲醇溶劑中通過(guò)1，3-偶極環(huán)加成合成一系列的N-芳基-3-(4- β-D-吡喃阿洛糖苷苯基)-5-甲?；悋f唑-4-甲酰胺的衍生物(I)，(I)中的N-苯基-3-(4-β-D- 吡喃阿洛糖苷苯基)-5-甲?；悋f唑-4-甲酰胺經(jīng)KBH₄還原、關(guān)環(huán)合成了6-羥基-3-(4-β- 吡喃阿洛糖苷苯基)-5-苯基-3a，5，6，6a-四氫吡咯并[3，4-d]異噁唑-4-酮(II)。反應(yīng)物配 料比和反應(yīng)時(shí)間對(duì)該反應(yīng)的成敗都非常重要。

由上述內(nèi)容可以理解，采用上述的合成方式制備本發(fā)明所說(shuō)的化合物(I)、(II)，路線十分 簡(jiǎn)單，成本較低，產(chǎn)物的收率較高，能適合于工業(yè)化和擴(kuò)大生產(chǎn)的需要。

按照上述內(nèi)容，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想的前提下，根據(jù)本領(lǐng)域的普通技術(shù)知 識(shí)和慣用手段，對(duì)其內(nèi)容還可以有多種形式的修改、替換或變更。

以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的實(shí)施內(nèi)容再進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不 應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技 術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

實(shí)例1