[發(fā)明專利]丹參酮IIA乳劑在治療肝病中的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810044624.8
• 申請日: 2008-06-04
• 公開（公告）號: CN101596202A
• 公開（公告）日: 2009-12-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 毛聲俊;金輝;吳宇;梁臻;儲婷
• 申請（專利權(quán)）人: 四川思達(dá)康藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K31/58
• 分類號: A61K31/58;A61K9/127;A61P1/16;A61P31/12;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及丹參酮IIA乳劑在治療肝病中的應(yīng)用，屬醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

丹參酮IIA(tanshinone?IIA)是中藥丹參(Salvia?miltiorrhiza?Bunge)的主要有效成分，也是 中國藥典2005年版一部收載的丹參藥材的指標(biāo)成分。丹參酮IIA具有廣泛的藥理活性，如保 護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、抗心肌缺血、改善血液代謝、抗氧化、降低自由基水平、抗動脈粥樣硬化、預(yù) 防心絞痛與心肌梗塞等，近年來研究發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA還具有保護(hù)肝臟，抗肝纖維化，抗肝癌 的作用。

丹參酮IIA為脂溶性成分，水中難溶，且易降解，不穩(wěn)定，難以將其直接制備成可供臨 床使用的注射液。另一方面，丹參酮IIA口服吸收差，生物利用度低(僅為2～3％)。現(xiàn)有文 獻(xiàn)(李瑞環(huán)，王玲.丹參酮IIA的藥理研究進(jìn)展.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，23(15)，3303～ 3305)報道關(guān)于丹參酮IIA的肝病藥效學(xué)研究主要是采用體外細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)進(jìn)行。劉永忠等報 道丹參酮IIA具有保護(hù)肝臟與抗肝纖維化作用(劉永忠，王曉東，劉永剛.丹參酮IIA對四氯 化碳損傷原代培養(yǎng)大鼠肝細(xì)胞的影響.中藥材，2003，23(6)，415～417)，鐘志宏等發(fā)現(xiàn)丹參 酮IIA可抑制肝癌細(xì)胞的生長并誘導(dǎo)其凋亡作用(鐘志宏，陳文貴，柳永和等.丹參酮IIA抑 制HepG2細(xì)胞生長及誘導(dǎo)其凋亡的試驗(yàn)研究.中南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2007，32(1)，99～103)。 然而，上述有關(guān)丹參酮IIA在肝病藥效學(xué)方面的研究受制劑學(xué)技術(shù)的限制，只能在實(shí)驗(yàn)中使 用二甲亞砜(DMSO)或乙醇作為溶劑將丹參酮IIA溶解后進(jìn)行體外細(xì)胞試驗(yàn)。眾所周知，二甲 亞砜(DMSO)對紅細(xì)胞細(xì)胞膜親合作用大，易穿透細(xì)胞膜破壞其完整性，且可溶解細(xì)胞膜的類 脂化合物，從而產(chǎn)生溶血作用；高濃度乙醇也易穿透人紅細(xì)胞細(xì)胞膜，使紅細(xì)胞變性并產(chǎn)生 溶血。因此，倘若將丹參酮IIA溶解于DMSO或無水乙醇中，靜脈給藥后都必將產(chǎn)生極強(qiáng)的 溶血作用。由此可見，現(xiàn)有技術(shù)仍無法解決丹參酮IIA在治療肝病中的應(yīng)用問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及丹參酮IIA乳劑在治療肝病中的應(yīng)用。所述的肝病包括脂肪性肝炎、病毒性 肝炎、肝纖維化及肝癌。

發(fā)明人于本發(fā)明前申請了藥用組合物專利(授權(quán)公告號CN100362993C)。本發(fā)明是在上述 發(fā)明成功解決了丹參酮IIA體內(nèi)研究給藥途徑難題的基礎(chǔ)上，通過動物體內(nèi)分布與藥效學(xué)研 究，令人意想不到地發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA乳劑在治療脂肪性肝炎、病毒性肝炎、肝纖維化及肝癌 方面都有顯著效果。

發(fā)明人根據(jù)丹參酮IIA的脂溶性特點(diǎn)，將其溶解于注射用油中，經(jīng)乳化技術(shù)制備成亞微 乳注射液，并考察了制備的丹參酮IIA乳劑靜脈給藥后的體內(nèi)分布特性，進(jìn)而研究了其在治 療肝病方面的藥效。發(fā)明人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)：丹參酮IIA乳劑經(jīng)靜脈注射給藥小鼠后，在肝臟的 分布濃度最高，具有明顯的肝靶向性，且可長時間維持較高的肝藥濃度。上述結(jié)果有利于丹 參酮IIA更好地發(fā)揮對肝病的治療作用。此后的藥效學(xué)研究結(jié)果顯示：丹參酮IIA乳劑靜脈 給藥后(0.5～2mg/千克體重/天)，脂肪性肝炎、病毒性肝炎及肝纖維化的實(shí)驗(yàn)組與對照組比 較，藥效均有顯著差異；丹參酮IIA乳劑靜脈給藥后(1～5mg/千克體重/天)，肝癌動物的實(shí) 驗(yàn)組與對照組比較，藥效亦有顯著差異。

根據(jù)上述研究結(jié)果，參照《中藥藥理實(shí)驗(yàn)方法》(陳奇主編，人民衛(wèi)生出版社出版)一書 中第205頁所載“實(shí)驗(yàn)動物與人用藥量的換算”及靜脈脂肪乳劑的常規(guī)用量，發(fā)明人推算出 丹參酮IIA乳劑的人用臨床劑量，并將其作為權(quán)利要求的一部分。

以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但 不應(yīng)將其理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn) 的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。其中試驗(yàn)例2～3和實(shí)施例1～5所述的丹參酮IIA乳劑均為試 驗(yàn)例1所制得。

試驗(yàn)例1丹參酮IIA乳劑的制備

將12g注射用磷脂、3g帕洛沙姆188及22g注射用甘油溶解分散于700ml預(yù)熱至80℃的 注射用水中，制備成均勻分散的水相；另取1000mg丹參酮IIA及300mg油酸加入200g預(yù)熱 至80℃的注射用油中，溶解完全后得油相；將油相緩慢加入高速攪拌(10000轉(zhuǎn)/分鐘)的水相 中，保持?jǐn)嚢?0分鐘，制備得橙黃色初乳；將初乳加注射用水至1000ml，置高壓乳勻機(jī)內(nèi) 勻化3次(50～150MPa)，充氮灌裝，滅菌，即得丹參酮IIA乳劑。