[發明專利]一類喹唑啉酮類抗球蟲藥物

無效

• 申請號: 200810044228.5
• 申請日: 2008-04-17
• 公開（公告）號: CN101255138A
• 公開（公告）日: 2008-09-03
• 發明（設計）人: 王玉良;游軍輝;葉長文;朱基美;劉建新
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D239/91
• 分類號: C07D239/91;A61K31/517;A61P33/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

發明領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一類喹唑啉酮類抗球蟲藥物。

背景技術

常山是一種治療瘧疾用的中藥，文獻報道還具有抗雞球蟲的作用(中國獸醫科技，2000，NO?05，37；養禽與禽病防治，2006，NO?09，10)，但同時具有腹瀉和嘔吐等副作用(J.Med.Chem.1970，Vol?13，867)。1949年中國化學家趙承嘏等證實了其有效成分為常山堿(febrifugine)(1)和異常山堿(isofebrifugine)(2)(J.Am.Chem.Soc.1948，70(5)：1765)，從化學結構來看它們都是喹唑啉酮型生物堿，分子式：C₁₆H₁₉N₃O₃。

目前在養殖業中作為抗球蟲藥物使用的常山酮(halofuginone)(3)化學名稱為：7-溴-6-氯-3-[3-(3-羥基-2-派啶基)-2-氧丙基(丙酮基)]-4-(3H)-喹唑啉酮，在抗家禽球蟲病方面具有獨特的功效，與其它同類抗球蟲藥物相比具有用量小、抗藥持續性好和毒性小和安全性較好的特點(飼料研究飼料研究，2005，NO6，35)。美國氰胺(Cynaamid)公司(USP3320124、2775597)和上海因諾生化科技有限公司(CN1651428A)分別對其合成進行了相關報道。

常山酮是由7-溴-6-氯喹唑啉酮和哌啶基溴代酮兩個重要的中間體，經過縮合和脫甲氧基后制得(反應式一)。

其中7-溴-6氯喹唑啉酮的合成路線如反應式二，哌啶基溴代酮的合成路線如反應式三(揚州大學學報(農業與生命科學版)，1988，NO?04，17；1984，NO?02，1)。

從上述反應式可以看出，該化合物的合成一共需要18步，較長的合成路線造成該化合物的價格偏高，影響產品的使用。為了尋找成本更低的抗球蟲藥物，我們利用1-溴-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-酮和1-溴-4-(2-甲氧基苯基)丁-2-酮和鹵代喹唑啉酮連接，合成一類新的喹唑啉酮類抗球蟲藥物。

發明目的

本發明設計并合成一類喹唑啉酮類抗球蟲藥物，此類化合物可用于預防和治療雞球蟲病。

發明內容

本發明保留常山堿類化合物中的喹唑啉酮部分，利用1-溴-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-酮和1-溴-4-(2-甲氧基苯基)丁-2-酮，與鹵代喹唑啉酮連接，合成具有抗球蟲活性的取代喹唑啉類衍生物，其結構通式如下：

n＝1，2

a.R₁＝H，R₂＝H，R₃＝H；??b.R₁＝Cl，R₂＝H，R₃＝H；?c.R₁＝Br，R₂＝H，R₃＝H；

d.R₁＝I，R₂＝H，R₃＝H；??e.R₁＝Cl，R₂＝H，R₃＝Br；f.R₁＝Cl，R₂＝H，R₃＝Cl；

g.R₁＝Br，R₂＝H，R₃＝Br；h.R₁＝I，R₂＝H，R₃＝Br；?i.R₁＝Br，R₂＝H，R₃＝Cl；

j.R₁＝F，R₂＝H，R₃＝Br；?k.R₁＝F，R₂＝H，R₃＝H；l.R₁＝H，R₂＝H，R₃＝Cl.

此類化合物的結構特征是含有鹵代喹唑啉酮環、丙-2-酮基或丁-2-酮基和鄰甲氧苯基的一類新型喹唑啉酮衍生物。它們在結構上與常山酮相比較主要有兩點不同：(1)利用苯環代替了常山酮中的哌啶環；(2)利用甲氧基代替了常山酮中的羥基。與常山酮相比合成此類化合物具有步驟短，成本低的特點，同時利用甲氧基來代替羥基又保證了此類化物的穩定性，有利于儲存和應用。