[發(fā)明專利]可注射原位交聯(lián)水凝膠及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810043845.3
• 申請日: 2008-10-16
• 公開（公告）號: CN101721349A
• 公開（公告）日: 2010-06-09
• 發(fā)明（設計）人: 舒曉正
• 申請（專利權(quán)）人: 常州百瑞吉生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/715;A61K38/02;A61L31/06
• 代理公司: 上海浦一知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31211
• 代理人: 王函

1.一種可注射原位交聯(lián)水凝膠的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)交聯(lián)活性溶液灌入可注射容器，其中交聯(lián)活性溶液中至少含有一種側(cè)鏈帶有兩個以上巰基的生物相容高分子；所述側(cè)鏈帶有兩個以上巰基的生物相容高分子主要是指多糖、蛋白或合成高分子通過一種以上化學改性得到的衍生物，其中至少一種化學改性是巰基化改性；所述多糖選自硫酸軟骨素、肝素、類肝素、海藻酸、透明質(zhì)酸、皮膚素、硫酸皮膚素、果膠、羧甲基纖維素、殼聚糖以及它們的鹽形式；所述蛋白選自膠原、堿性明膠蛋白、酸性明膠蛋白、堿性基因重組明膠蛋白、酸性基因重組明膠蛋白；所述合成高分子選自聚丙烯酸、聚天冬氨酸、聚酒石酸、聚谷氨酸、聚富馬酸以及它們的鹽形式；所述的合成高分子不包括聚乙二醇；所述的多糖、蛋白和合成高分子的分子量通常在1,000～10,000,000之間；

(2)密封含有交聯(lián)活性溶液的可注射容器；

(3)在密封的可注射容器內(nèi)交聯(lián)活性溶液中的溶解氧把巰基氧化成雙硫鍵形成交聯(lián)水凝膠。

2.按照權(quán)利要求1所述的可注射原位交聯(lián)水凝膠的制備方法，其特征在于，在步驟(1)前后調(diào)節(jié)交聯(lián)活性溶液中的溶解氧濃度。

3.按照權(quán)利要求2所述的可注射原位交聯(lián)水凝膠的制備方法，其特征在于，所述的調(diào)節(jié)交聯(lián)活性溶液中溶解氧濃度包括增加或減少溶解氧濃度。

4.按照權(quán)利要求2或3所述的可注射原位交聯(lián)水凝膠的制備方法，其特征在于，所述交聯(lián)活性溶液中的溶解氧濃度可通過調(diào)節(jié)溫度、與交聯(lián)活性溶液相接觸的氣體的氧氣分壓或接觸時間來控制。

5.按照權(quán)利要求3所述的可注射原位交聯(lián)水凝膠的制備方法，其特征在于，所述的增加溶解氧濃度的方法包括交聯(lián)活性溶液與氧氣分壓大于常壓空氣中氧氣分壓的氣體相互作用。

6.按照權(quán)利要求3所述的可注射原位交聯(lián)水凝膠的制備方法，其特征在于，所述的減少溶解氧濃度的方法包括交聯(lián)活性溶液與氧氣分壓小于常壓空氣中氧氣分壓的氣體相互作用和抽真空。

7.按照權(quán)利要求1所述的可注射原位交聯(lián)水凝膠的制備方法，其特征在于，所述的可注射容器是指注射器、或可擠出的容器。

8.按照權(quán)利要求1所述的可注射原位交聯(lián)水凝膠的制備方法，其特征在于，所述的側(cè)鏈帶有兩個以上巰基的生物相容高分子是指多糖、蛋白或合成高分子通過一種以上化學改性得到的衍生物，其中至少一種化學改性是巰基化改性。

9.按照權(quán)利要求8所述的可注射原位交聯(lián)水凝膠的制備方法，其特征在于，所述的多糖選自硫酸軟骨素、肝素、類肝素、海藻酸、透明質(zhì)酸、皮膚素、硫酸皮膚素、果膠、羧甲基纖維素、殼聚糖；所述的蛋白選自酸性明膠蛋白、堿性明膠蛋白、基因重組明膠蛋白；所述的合成高分子選自聚丙烯酸、聚天冬氨酸、聚酒石酸、聚谷氨酸、聚富馬酸。

10.按照權(quán)利要求8所述的可注射原位交聯(lián)水凝膠的制備方法，其特征在于，所述的巰基化改性包括下述化學反應過程制備：羧基在碳化二亞胺的活化下，和含有雙硫鍵的二氨或二酰肼反應生成中間產(chǎn)物，然后雙硫鍵還原為巰基，純化后得到巰基化改性衍生物。

11.按照權(quán)利要求8所述的可注射原位交聯(lián)水凝膠的制備方法，其特征在于，所述的側(cè)鏈帶有兩個以上巰基的生物相容高分子選自側(cè)鏈帶有兩個以上巰基的透明質(zhì)酸鈉巰基化改性衍生物、側(cè)鏈帶有兩個以上巰基的硫酸軟骨素巰基化改性衍生物、側(cè)鏈帶有兩個以上巰基的明膠巰基化改性衍生物、側(cè)鏈帶有兩個以上巰基的膠原巰基化改性衍生物、側(cè)鏈帶有兩個以上巰基的殼聚糖巰基化改性衍生物、側(cè)鏈含有兩個以上巰基的肝素巰基化改性衍生物。

12.按照權(quán)利要求1所述的可注射原位交聯(lián)水凝膠的制備方法，其特征在于，所述的交聯(lián)活性溶液含有兩種以上側(cè)鏈帶有兩個以上巰基的生物相容高分子。

13.按照權(quán)利要求12所述的可注射原位交聯(lián)水凝膠的制備方法，其特征在于，所述的交聯(lián)活性溶液含有透明質(zhì)酸鈉巰基化衍生物、硫酸軟骨素巰基化衍生物、肝素巰基化衍生物、明膠巰基化衍生物、膠原巰基化衍生物、殼聚糖巰基化衍生物中的任意兩種以上。

14.按照權(quán)利要求1或12或13所述的可注射原位交聯(lián)水凝膠的制備方法，其特征在于，所述的交聯(lián)活性溶液還含有一種以上多糖、蛋白和合成高分子。