[發明專利]4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪類化合物的合成方法

有效

• 申請號: 200810043775.1
• 申請日: 2008-09-11
• 公開（公告）號: CN101671297A
• 公開（公告）日: 2010-03-17
• 發明（設計）人: 林道廣;王小平;彭作中;廖文勝;陳曙輝
• 申請（專利權）人: 上海藥明康德新藥開發有限公司;上海合全藥業有限公司
• 主分類號: C07D213/72
• 分類號: C07D213/72
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司
• 代理人: 張勁風

技術領域：

本發明涉及一種4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪類化合物的新的合成方法。

背景技術：

4-(2-吡啶基)哌嗪類化合物是研究或者/和合成針對辣椒素受體(Vanilloid receptor1，TRPVl或VR1)新一類拮抗劑的關鍵中間體。Vanilloid?receptor1(據 文獻(Neuropharmacology2002，42，873))是短暫受體潛在的離子通道家族中的 一員(the?transient?receptor?potential(TRP)ion?channel?family)，是研究新型止痛 藥開發的重要受體。以4-(2-吡啶基)哌嗪為骨架研究或者合成Vanilloid?receptor1 有效的拮抗劑日益受到廣泛的關注，到目前為止，已經有多種以4-(2-吡啶基)哌 嗪類化合物為骨架的活性結構。文獻(Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13， 3611-3616)報道了針對Vanilloid?receptor1受體的拮抗劑化合物1和BCTC以及相 應的活性測試實驗，文獻(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，719-723)報道了 拮抗劑化合物2和相應的活性測試實驗，文獻(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，48， 1857-1872)報道了拮抗劑化合物3和相應的活性測試實驗，文獻(Bioorg.Med. Chem.Lett.2006，49，3719-3742)報道了拮抗劑化合物4和相應的活性測試實驗， 基于4-(2-吡啶基)哌嗪為骨架的TRPVl拮抗劑其結構分別如下所示：

以上結構均包含了4-(2-吡啶基)哌嗪類化合物骨架，通過藥物分子設計 (SAR)，其不同位置上可以引入不同的R基團，得到4-(2-吡啶基)哌嗪類化合 物骨架結構，如下式所示：

然后進行化合物庫的合成，廣泛篩選找出更具活性和專一性的Vanilloid受 體1(VR1)拮抗劑。為了更好的進行官能團轉換，R2位置引入一個活性基團 非常重要，因此，4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪化合物的制備作為VR1拮抗劑研究/ 合成的關鍵中間體，在化合物庫的合成中起著重要作用。一旦臨床藥物的發現， 4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪中間體將具有巨大的工業生產價值。

目前，關于4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪類化合物的合成方法，如下所述：

1、文獻(Eur.J.Org.Chem.2001，7，1371-1376和J.Med.Chem.2006，49， 3719-3742)報道，以3-氯吡啶(5)為原料，在低溫下與碘反應生成其取代物(6)， 之后與和10當量的哌嗪在高溫(250℃)通過微波進行反應生成4-(3-碘-2-吡啶 基)哌嗪(7)，最后得到重要中間體1-叔丁氧羰基-4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪(8)，如 下反應式所示：

該方法存在如下缺陷：3-氯吡啶(5)轉化為2-氯-3-碘吡啶(6)的碘化反應 需要在-78℃低溫下進行。

2、文獻(J.Org.Chem.2004，69，7752-7754)報道以2-氯-3-硝基吡啶(9) 為原料，經還原、重氮化、碘代和保護來制備得到化合物(8)，如下反應式所示：

該方法存在如下問題：2-氯-3-硝基吡啶(9)在該條件進行還原，除了會產 生2-氯-3-碘吡啶(6)產物外，反應中經常會產生副產物3-氨基吡啶。

另外，上述兩條方法存在如下共同問題：2-氯-3-碘吡啶(6)轉化為4-(3- 碘-2-吡啶基)哌嗪(7)的N-烷基化取代反應不僅僅需要使用大大過量的哌嗪， 而且反應條件苛刻，需要在高溫或微波條件下進行反應，且常伴有副產物1，4- 二(3-碘-2-吡啶基)哌嗪產生，反應難以控制、產物分離困難，總收率低，不適 合大規模制備或工業化生產。

發明內容：

本發明的目的是提供一種優化的、條件溫和、具備大規模制備價值的4-(3- 碘-2-吡啶基)哌嗪類化合物的合成方法。主要解決現有制備方法存在的反應條 件苛刻、有副產物產生、產物分離困難、總收率低不適合規模生產的技術問題。 本發明的技術方案：

4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪類化合物，其結構下所示。

本發明對4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪類化合物的合成路線進行了改進，具體改 進的合成路線如下反應式所示：