[發明專利]一種芳香環脲類螺環藥物模板的合成方法

無效

• 申請號: 200810043230.0
• 申請日: 2008-04-09
• 公開（公告）號: CN101555230A
• 公開（公告）日: 2009-10-14
• 發明（設計）人: 季麗;李建源;蔡怡然;吳安樹;柏祝;賀海鷹;陳曙輝
• 申請（專利權）人: 天津藥明康德新藥開發有限公司;上海藥明康德新藥開發有限公司
• 主分類號: C07D235/02
• 分類號: C07D235/02;C07D405/06
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司
• 代理人: 張勁風

1.一種芳香環脲類螺環類藥物模板的合成方法，其特征在于，合成步驟如下：第一步反應將2-茚酮(n＝1)類或2-四氫萘酮(n＝2)類化合物A和伯胺B反應得到化合物C；第二步反應是將化合物C溶于無水乙醚，向反應體系中加入氫化鋁鋰，還原后得到化合物D；第三步反應是化合物D溶于二氯甲烷，一次性加入N，N’-羰基二咪唑，室溫攪拌過夜，后處理得到化合物E；第四步反應是化合物E通過烷基衍生化或者酰基衍生化得到1，3位N雙取代的芳香環脲類螺環類化合物F；反應式如下：

其中，n＝1或2；R¹為3位N上的取代基，R²為1位N上的取代基，R¹與R²選自脂肪族、芳香族、雜環或者酰基中的一種，R¹與R²相同或不同。

2.根據權利要求1所述的一種芳香環脲類螺環類化合物的制備方法，其特征是，R¹與R²選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、苯基、芐基、α位呋喃甲基或3，3-二甲基丁酰基中的一種。

3.根據權利要求1所述的一種芳香環脲類螺環類化合物的制備方法，其特征是，第一步反應是將2-茚酮(n＝1)類或2-四氫萘酮(n＝2)類化合物A和伯胺B的鹽酸鹽混合溶于水中，加入氰化鈉，氰基化并氨基化得到C。

4.根據權利要求1所述的一種芳香環脲類螺環類化合物的制備方法，其特征是，第一步反應為將2-茚酮(n＝1)類或2-四氫萘酮(n＝2)類化合物A與伯胺B混合，直接加熱到90～120℃，反應持續1～5分鐘，滴加三甲基硅腈，再升溫至90～120℃并持續1～5分鐘，后處理得到化合物C。

5.根據權利要求3所述的一種芳香環脲類螺環類化合物的制備方法，其特征是，氰化鈉其用量為化合物A的1～2倍當量，反應溫度室溫，反應時間過夜。

6.根據權利要求5所述的一種芳香環脲類螺環類化合物的制備方法，其特征是，氰化鈉其用量為化合物A的1.2倍當量。

7.根據權利要求4所述的一種芳香環脲類螺環類化合物的制備方法，其特征是，三甲基硅腈用量為化合物A的1～2倍當量。

8.根據權利要求7所述的一種芳香環脲類螺環類化合物的制備方法，其特征是，三甲基硅腈用量為化合物A的1.2倍當量，反應溫度100℃。

9.根據權利要求1所述的一種芳香環脲類螺環類化合物的制備方法，其特征是，第二步反應中氫化鋁鋰用量是C的2～3倍當量，室溫反應，反應時間1～3小時。

10.根據權利要求9所述的一種芳香環脲類螺環類化合物的制備方法，其特征是，第二步反應中氫化鋁鋰用量是C的2倍當量。

11.根據權利要求1所述的一種芳香環脲類螺環類化合物的制備方法，其特征是，第三步反應中N-N’羰基二咪唑用量是D的1～2倍當量。

12.根據權利要求1所述的一種芳香環脲類螺環類化合物的制備方法，其特征是，在第四步反應的烷基衍生化過程中，使用碳酸鉀或鈉氫為堿，乙腈或丙酮為溶劑，反應溫度為室溫到100℃，反應時間1小時到過夜。

13.根據權利要求1所述的一種芳香環脲類螺環類化合物的制備方法，其特征是，在第四步反應的酰基衍生化過程中，使用二異丙基乙基胺或三乙胺為堿，二氯甲烷為溶劑，反應溫度為室溫，反應時間2小時到過夜。