[發明專利]外消旋順式8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷的制備方法

無效

• 申請號: 200810042638.6
• 申請日: 2008-09-08
• 公開（公告）號: CN101429199A
• 公開（公告）日: 2009-05-13
• 發明（設計）人: 鄒新琢;蔡惠華;鄭祖彪
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;B01J23/34
• 代理公司: 上海德昭知識產權代理有限公司
• 代理人: 陳龍梅

技術領域

外消旋順式8-芐基-7，9-二氧代-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷的制備方法，涉及一種(1R，6S)-順式8-芐基-7，9-二氧代-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷的外消旋化方法，屬醫藥等精細化工產品的制備技術領域。

背景技術

手性順式8-芐基-7，9-二氧代-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷是合成抗菌藥如第四代新型超廣譜氟喹諾酮類抗菌藥-莫西沙星(EP-550903)、抗真菌類藥物(日本特開-2005-97298)及食品添劑等精細化工品的關鍵中間體，其在工業上的應用越來越廣泛。目前它被應用最多是合成(S，S)-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷。

從上式可知，實際被使用的只是(1S，6R)-順式8-芐基-7，9-二氧代-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷。而其對映體的(1R，6S)-順式8-芐基-7，9-二氧代-2，8-二氮雜雙環

[4.3.0]壬烷的再利用就成為工業上急需解決的問題。

根據(1R，6S)-順式8-芐基-7，9-二氧代-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷的分子結構特點，可以預測，只要將(1R，6S)-8-芐基-7，9-二氧代-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷中的哌啶環氧化脫氫得到吡啶或四氫吡啶衍生物，其手性就消失；然后再加氫就可以得到8-芐基-7，9-二氧代-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷的外消旋化產物。從而實現循環再利用的目的。

目前已有一些專利報道了從哌啶制備吡啶衍生物的方法。

在專利EP61982中描述了用金屬鉑或鈀為催化劑，在200～500℃的高溫條件下，氧氣脫氫來制備取代氫化吡啶衍生物的方法。

美國專利US4051140則描述了氣相中，氧氣存在的條件下，于260～540℃的高溫條件下，用金屬釩為催化劑實現哌啶環的脫氫反應。

這些方法都使用了激烈的反應條件，易使原料的(1R，6S)-8-芐基-7，9-二氧代-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷發生其它氧化副反應，且操作復雜，很難得到廣泛的應用。

發明內容

本發明的目的是公開一種工藝路線簡單、成本低廉的外消旋順式8-芐基-7，9-二氧代-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷的制備方法。用該方法得到的外消旋順式8-芐基-7，9-二氧代-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷總收率高于90％。

為達上述目的，我們研究發現并開發出一種可以用合適的脫氫溶劑，在二氧化錳催化下將(1R，6S)-順式8-芐基-7，9-二氧代-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷氧化脫氫轉化為6-芐基-5，7-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4-b]吡啶。然后將其用高壓氫化的方法還原成外消旋順式8-芐基-7，9-二氧代-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷，從而克服了現有技術存在的反應條件激烈、操作復雜等缺陷。

所說的(1R，6S)-8-芐基-7，9-二氧代-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷包括：純光學活性的(1R，6S)-8-芐基-7，9-二氧代-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷，或夾雜部分(1S，6R)-8-芐基-7，9-二氧代-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷的(1R，6S)-8-芐基-7，9-二氧代-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷。

先按照(1R，6S)-8-芐基-7，9-二氧代-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷：二氧化錳催化劑＝1∶5質量比例量取；然后稱取脫氫溶劑的質量為(1R，6S)-8-芐基-7，9-二氧代-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷質量的5～30倍：接著將它們加入單頸瓶中，油浴加熱至60～110℃進行脫氫反應，回流3～10h，再降至室溫，將抽濾得到的二氧化錳濾渣，回收后再利用，濾液脫除溶劑，再純化干燥得到深黃色固體為6-芐基-5，7-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4—b]吡啶；

使用的二氧化錳為普通市售的商品二氧化錳或活性二氧化錳。

脫氫所用溶劑選自醚、環烷烴或芳香烴中的一種。所說的醚為四氫呋喃、二氧六環中的一種；所說的環烷烴為環己烷、環戊烷中的一種；所說的芳香烴為苯、甲苯中的一種。其反應式為：

第二步，將上一步得到的6-芐基-5，7-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4—b]吡啶用高壓加氫反應得到外消旋的順式8-芐基-7，9-二氧代-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷。