[發明專利]幾丁糖-膠原-得寶松緩釋放系統及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 200810042471.3
• 申請日: 2008-09-03
• 公開（公告）號: CN101664558A
• 公開（公告）日: 2010-03-10
• 發明（設計）人: 徐建光;陸九洲;蔣軍健
• 申請（專利權）人: 復旦大學附屬華山醫院
• 主分類號: A61K47/42
• 分類號: A61K47/42;A61K9/70;A61K31/573;A61P25/02
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬生物技術和高分子醫用材料領域，具體涉及幾丁糖—膠原—得寶松 緩釋放系統及其制備方法和在周圍神經修復中的應用。

背景技術

周圍神經損傷是臨床上常見的創傷，由于其發生率高、治療效果差，一直是 創傷外科領域的棘手難題。臨床實踐表明，阻礙周圍神經損傷后修復療效進一步 提高的一個重要原因是神經縫合口局部的疤痕增生。神經修復術后局部產生血腫， 來自不同部位的成纖維細胞游移并侵入血腫，在炎性細胞釋放的炎性介質、生長 因子趨化刺激下，成纖維細胞向創口內聚集、增殖、合成、分泌膠原纖維逐漸形 成疤痕組織。疤痕組織主要通過兩種方式影響神經功能的恢復，一是與損傷神經 粘連，直接壓迫神經，并影響神經的血供；二是疤痕生長入縫合口間隙，阻礙近 端再生的神經纖維通過縫合口。研究證明，周圍神經修復術后，約50％的軸突 剛通過縫合口就終止于疤痕組織中。所述的上述兩種方式均會阻礙神經再生，影 響其功能恢復。而一旦形成致密疤痕，則將嚴重影響再生神經的通過。單純應用 各種促進神經生長的藥物或其它手段，往往不能獲得理想的效果。已成為目前周 圍神經損傷修復研究領域的一項亟待解決的難題。因此，研究預防周圍神經術后 的疤痕增生，提高周圍神經修復療效，改善功能恢復，是當前國內外學者研究的 熱點。

目前，國內外學者在基礎實驗和臨床實踐方面進行了大量的研究，主要集中 在兩方面，一是利用生物制劑阻隔神經縫合口和周圍組織以達到物理防粘連的效 果；二是利用甾體類激素抑制炎癥反應的藥理作用以達到防止疤痕增生的效果。 但是，總體效果均不令人滿意。

幾丁糖(Chitosan)又稱殼聚糖，是幾丁質脫乙酰化的衍生物，是一種含有大 量陽離子的葡萄糖胺多聚體，廣泛存在于蝦、蟹的外殼，貝類、動物軟骨等，具 有較好的組織相容性，極強的生物活性，良好的生物降解性和特殊的生理功能， 被廣泛用于醫療、保健、農業等領域。被國際學術界稱為繼蛋白質、脂類、糖類、 維生素和礦物質之后的人類第6生命要素。研究表明，幾丁糖具有止血、止痛、 抑制微生物生長、調節巨噬細胞和成纖細胞等作用，因此，許多學者將其作為創 面愈合的促進劑。不同濃度的幾丁糖及其衍生物一方面促進成纖維細胞的增殖和 遷移，有利于新生修復組織的結構重塑和構建，能增強或恢復傷口愈合的力學強 度；另一方面抑制成纖維細胞的過度增殖，防止疤痕增生，有助于外觀和功能的 恢復，使傷口得到高質量的愈合。因引，可以作為局部緩釋藥物的良好載體，有 研究通過動物實驗證實，幾丁糖慶大霉素藥物釋放系統在治療骨感染方面具有較 好的體內、外緩釋作用，使用簡單、方便、安全、無需二期取出。但是，幾丁糖 在體內降解需要較長時間。

膠原(Collagen)是一類研究較深入的結構蛋白，在動物組織和器官的構成中 起著重要的作用。由于其來源廣泛，具有生物可降解性、生物相容性和低免疫原 性，已應用于藥物載體系統和人造血管、瓣膜等組織工程領域。膠原可應用于醫 藥領域的一個主要原因在于它經過自聚和交聯，可形成具有一定強度和穩定性的 結構，用弱酸水提取后可制成多種形式的藥物載體系統。膠原的吸收和活性物質 的釋放受所用的交聯劑種類和數量的影響。目前，膠原釋放系統主要包括眼科用 的膠原罩、燒傷和創傷用膠原海綿，用于基因釋放的微球等。

得寶松是一種長效糖皮質激素，每ml注射液由5mg二丙酸倍他米松和2mg 倍他米松磷酸二鈉組成。倍他米松磷酸二鈉可溶于水，在體內很快吸收而迅速起 效，而二丙酸倍他米松微溶于水，可在體內儲存而緩慢吸收，維持3—6周的作 用時間。具有抑制毛細血管和纖維母細胞的增生，延緩肉芽組織生長，并且使膠 原纖維溶解，防止粘連及瘢痕形成，從而起到抗增生的作用。但是，全身長期應 用副作用大，局部應用濃度不易控制等缺點。

盡管各種不同降解速度及力學性能的生物膜及局部緩釋使藥物不斷問世，在 促進神經再生方面也已有了一些嘗，但迄今為止，國內外尚無報道有關使得物理 阻隔和藥理作用能持久、無副作用地同時發揮，促進神經再生作用的藥物緩釋放 系統。

發明內容

本發明的目的是提供一種幾丁糖—膠原—得寶松緩釋放系統。本發明緩釋放 系統可用于臨床周圍神經修復，能為探討幾丁糖—膠原—得寶松緩釋放系統促進 神經再生、提高神經功能恢復提供有意義的參考。