[發明專利]抗凝化合物、組合物及其用途

有效

• 申請號: 200810041853.4
• 申請日: 2008-08-19
• 公開（公告）號: CN101654441A
• 公開（公告）日: 2010-02-24
• 發明（設計）人: 陳良;戴健;張躍良;沈康寧
• 申請（專利權）人: 信誼藥廠
• 主分類號: C07D239/96
• 分類號: C07D239/96;A61K31/517;A61P7/02
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 陳哲鋒

技術領域

本發明涉及一種抗凝化合物，具體涉及一種新的香豆素類衍生物。

背景技術

凝血功能的障礙可以導致中風、心肌梗死以及外周動脈阻塞性疾病等嚴重 危害人體健康的疾病。盡管目前有肝素和口服香豆素等藥物可用于抗凝血，但 這些藥物自身存在的毒副作用一直是臨床大夫頭痛的問題。隨著醫藥基礎研究 的不斷推進，人們對參與凝血過程的多種酶、活性因子以及相關受體的認識逐 漸深入。

以下是用于抗凝血作用的幾種常用藥物。

凝血酶抑制劑。凝血酶是絲氨酸蛋白酶，它是凝血級聯反應中的關鍵酶。 凝血酶可以將可溶性的纖維蛋白原轉變為不溶的纖維蛋白，還可激活凝血因子 V、VIII、XI和XII。靜脈用肝素和口服香豆素都是常用的凝血酶間接抑制劑。隨 著對凝血酶三維結構的了解，陸續開發了一些與凝血酶特異性結合的直接抑制 劑。RWJ-27755、阿加曲班、Hirugen、Aptamers、水蛭素以及水蛭素衍生多肽 都是凝血酶的直接抑制劑能與催化位點結合。這些藥物的主要優點是可以抑制 與凝血塊結合的凝血酶，但缺點是比較昂貴，而且半衰期比較短，只適用于急 性治療。阿加曲班已經上市用于治療外周動脈阻塞性疾病以及急性心肌梗死。

除了直接抑制凝血酶的活性之外，另外一個途徑是開發凝血酶受體阻斷 劑。凝血酶可以通過細胞表面的凝血酶受體激活多種類型細胞，如血小板、血 管平滑肌細胞等。由于凝血酶受體阻斷劑并不影響纖維蛋白原-纖維蛋白途徑， 因此在完成特定的生物學作用時引起出血的可能性很小。現在開發的凝血酶受 體阻斷劑分為3類：多肽類阻斷劑、多肽模擬物阻斷劑和非肽類受體阻斷劑。

Xa因子抑制劑。一個Xa因子可以催化138個凝血酶分子，因此Xa因子抑 制劑是抗凝血藥開發中一個誘人的方向。目前開發方向集中于非肽類、具有口 服活性的Xa因子直接抑制劑。隨著對Xa因子晶體結構的了解，一些位點選擇 性的抑制劑也在開發之中。

組織因子抑制劑。組織因子(TF)是細胞因子超家族的一個成員，其存在于 脈管系統外的某些細胞表面上。當血管損傷后，TF可以和血液中的VII和VIIa因 子高特異性高親和性結合，并進一步激活凝血酶。VIIa因子是一種弱絲氨酸蛋 白酶，但在和TF結合后其酶活性可以增強100萬倍。一旦TF：VIIa復合物形 成，可以通過兩種途徑觸發凝血級聯反應。因此，抑制組織因子的活性也是抗 凝血藥的開發途徑之一。目前還沒有合成的TF抑制劑，但在內皮細胞上發現 了生理性的TF通路抑制劑(TFPI)，其可以預防血栓形成。目前已經開發了基 因重組的TFPI(rTFPI)，在動物模型上顯示出預防急性血管內血栓形成的能力。 另外，與凝血酶直接抑制劑不同，rTFPI并不引起出血時間的延長。

纖溶酶原激活物抑制因子-1抑制劑。血栓的形成和清除通過tPA和PAI-1 之間的平衡來調節。前者介導纖溶酶的產生，后者是裂解纖維蛋白，是血管再 通的關鍵因子。在一些病理情況下，如靜脈血栓、不穩定心絞痛、急性心肌梗 死，PAI-1的水平都有可能升高。直接注射溶栓藥物，如鏈激酶、尿激酶以及 tPA可能引起嚴重的出血不良反應，而通過抑制PAI-1來達到溶栓目的更安全。 PAI-1抑制劑包括三類，一類是針對PAI-1基因的反義核酸抑制劑，一類是針 對PAI-1蛋白的抗體，還有一類是可以結合PAI-1的小分子化合物。