[發明專利]一種2,3-二氫-1H-1,4-苯并二氮雜卓類化合物的制備方法

有效

• 申請號: 200810040724.3
• 申請日: 2008-07-18
• 公開（公告）號: CN101628897A
• 公開（公告）日: 2010-01-20
• 發明（設計）人: 劉國斌;李原強;章云海;施斌
• 申請（專利權）人: 上海開拓者醫藥發展有限公司;上海睿智化學研究有限公司
• 主分類號: C07D243/14
• 分類號: C07D243/14
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 薛 琦;朱水平

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體的涉及一種2，3-二氫-1H-1，4-苯并二 氮雜卓類化合物的制備方法。

背景技術

近年來，2，3-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜草類化合物作為藥物重要中間 體受到日益高度重視。目前，該化合物主要的合成方法為：

W.Wenner(3H-1，4-Benzodiazepine-2，5(1H，4H)-dione?and?Related Compounds，J.Org.Chem.1962，27，p3606)等人報道了一種由苯胺衍生物 出發合成2，3-二氫-1H-1，4-苯并二氮卓類化合物的方法。但該方法合成路 線長，產率較低，無任何工業應用價值。

E.Betakis(2，3-Dihydro-1H-1，4-benzodiazepines?from?2-Halobenzaldehydes and?1，2-Ethanediamine：a?New，Simple?Synthesis，Synthesis，1988，p820)等人 報道了一種2，3-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜卓類化合物的合成方法：在甲苯 中，將鄰鹵代苯甲醛和乙二胺經脫水縮和反應制得產物，反應結束后，使用 惰性有機溶劑進行慢速析晶，得到產品。該方法的工藝后處理繁瑣，并且產 率較低，僅為20-30％，產物純度較低，約為80-90％(HPLC)，不能滿足醫 藥工業對高純度產品的生產需要。

發明內容

本發明的所要解決的技術問題是為了克服現有技術制備2，3-二氫 -1H-1，4-苯并二氮雜卓類化合物的方法后處理步驟繁瑣，產品產率和純度較 低，不能滿足醫藥工業所需高純度產品的需要的缺陷，而改進了純化方法， 從而提供一種產率高，產品純度很高，工藝簡單，操作方便，易應用于大規 模工業化生產的方法。

本發明的方法包括如下步驟：惰性溶劑中，加入乙二胺、甲酸和銅粉進 行反應，之后滴加入如式A所示的鄰鹵代苯甲醛進行反應；反應結束后，蒸 除惰性溶劑，趁熱加入醇類溶劑，冷卻析出晶體，收集晶體即可。

其中，X為F、Cl、Br或I；R為H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、 正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、芐氧基、亞甲二氧基、二 甲基氨基、二乙基氨基或硝基。

其中，所述的醇類溶劑為本領域常用醇類溶劑，一般為C₁-C₁₀的醇類溶 劑，較佳的為為甲醇、乙醇和丙醇中的一種或多種，更佳的為甲醇和/或乙醇。 所述的醇類試劑的用量較佳的為ml醇/0.2～0.5g產物，更佳的為ml醇/ 0.3～0.5g產物，最佳的為ml醇/0.4～0.5g產物。這里的產物的量可按下述公 式估算：理論產物產量(即產率為100％時的產量)×55-80％，其中55-80％ 為本發明的方法可達的產率范圍。計算時可任選該產率范圍中的一個值。所 述的蒸除惰性溶劑的程度按本領域常規重結晶時蒸除在先溶劑的量操作；本 發明中，較佳的至少蒸除60％的惰性有機溶劑；為利于工業化，更佳的蒸除 60～70％的惰性有機溶劑。所述的趁熱的溫度較佳的為40～70℃，更佳的為 50～60℃。所述的冷卻析出晶體的溫度較佳的為-20～30℃，更佳的為-10～10℃。 析晶的時間較佳的為20～60小時，更佳的為24～48小時。

本發明的方法中，反應時的各條件可參照現有文獻(E.Betakis (2，3-Dihydro-?1H-1，4-benzodiazepines?from?2-Halobenzaldehydes?and 1，2-Ethanediamine：a?New，Simple?Synthesis，Synthesis，1988，p820)的方法 操作，優選條件如下：