[發(fā)明專利]甲磺酸加貝酯及其衍生物在消除膽結(jié)石及治療膽結(jié)石并發(fā)癥中的應(yīng)用

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810040562.3
• 申請(qǐng)日: 2008-07-15
• 公開（公告）號(hào): CN101627987A
• 公開（公告）日: 2010-01-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳偉成
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 陳偉成;薛冰
• 主分類號(hào): A61K31/235
• 分類號(hào): A61K31/235;A61P1/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一組化學(xué)物質(zhì)，具體講，涉及甲磺酸加貝酯及其衍生物在消除膽結(jié)石及治療膽結(jié)石并發(fā)癥中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

膽結(jié)石主要由膽固醇形成，常見的還有膽紅素鈣結(jié)石，或兩種混合型結(jié)石。形成部位在膽囊、肝管或膽總管。大部分膽結(jié)石不引起任何癥狀。但少部分人的膽結(jié)石可引起膽絞痛、膽管痛、膽囊或膽管炎癥。膽結(jié)石阻塞膽胰管還可引起急性胰腺炎。上述癥狀若不及時(shí)處理，均可能危及生命。常規(guī)治療方法是抗菌、消炎，并通過手術(shù)取石治療。手術(shù)治療方法危險(xiǎn)性高，痛苦大，但又是必須的。同時(shí)還存在復(fù)發(fā)的可能。

本發(fā)明所述的甲磺酸加貝酯(Gabexate?mesilate)是一種絲氨酸蛋白分解酶抑制劑，化學(xué)名為對(duì)-(6胍乙酰氧基)苯甲酸乙酯甲磺酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下圖。經(jīng)國內(nèi)外研究證明，甲磺酸加貝酯可抑制胰蛋白酶、激肽釋放酶、纖維蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性，從而制止這些酶所造成的病理生理變化。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性急性胰腺炎，可抑制活化的胰蛋白酶，減輕胰腺損傷，同時(shí)血清淀粉酶、脂肪酶活性和尿素氮升高情況也明顯改善[Yoshiharu?M.Antiproteasesin?the?Treatment?of?Chronic?Pancreatitis.JOP.JPancreas(Online)2007；8(4?Suppl.)：533-537.Tsujino?T，et?al.Antiproteases?in?Preventing?Post-ERCP?Acute?Pancreatitis.JOP.J?Pancreas(Online)2007；8(4?Suppl.)：509-517.紀(jì)磷，等。加貝酯預(yù)防逆行性胰膽管造影術(shù)后急性胰腺炎的臨床觀察。胰腺病學(xué)，2007；7(1)：43-44]。也有研究發(fā)現(xiàn)甲磺酸加貝酯對(duì)狗和金黃地鼠膽囊、Oddi括約肌的收縮有明顯抑制作用，但其作用機(jī)制尚不確定。[倪泉興，等。加貝酯對(duì)金黃地鼠膽囊及Oddi括約肌收縮的影響。胰腺病學(xué).2002；2(4)：253-254.孫宏治，等。加貝酯對(duì)犬胰腺移植后0ddi括約肌及外分泌功能的影響。2006；6(4)：219-222]。其用于制備治療急性輕型(水腫型)胰腺炎和輔助治療急性出血壞死型胰腺炎的藥劑已有報(bào)道，但該化合物及其衍生物在在制備消除膽結(jié)石及治療膽結(jié)石并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用未見報(bào)道。

鑒于，目前臨床上缺乏消除膽結(jié)石及治療膽結(jié)石并發(fā)癥的有效治療藥物，因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)新的有效溶解膽結(jié)石和促進(jìn)膽結(jié)石排出的治療藥物。

甲磺酸加貝酯結(jié)構(gòu)式：

分子式：C₁₆H₂₃N₃O₄·CH₄O₃S或C₁₇H₂₇N₃O₇S??分子量：417.48??CAS號(hào)：56974-61-9

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供甲磺酸加貝酯及其衍生物的新用途，即在消除人體膽結(jié)石及治療膽結(jié)石并發(fā)癥中的應(yīng)用。

本發(fā)明提供了一種加貝酯及其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，它被用于制備消除人體膽結(jié)石及治療膽結(jié)石并發(fā)癥的藥物。

在另一個(gè)優(yōu)選例中，所述藥物的劑型是注射劑、片劑、膠囊、可分散粉末、顆粒劑、懸浮液、糖漿、酏劑。

在另一個(gè)優(yōu)選例中，所述藥物以口服、靜推或靜滴方式或膽道內(nèi)局部灌注方式給藥。

在另一個(gè)優(yōu)選例中，所述藥物以5-20mg/Kg體重給藥。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明結(jié)果研究發(fā)現(xiàn)，加貝酯及其衍生物可以通過擴(kuò)張膽結(jié)石患者Oddi括約肌或抑制Oddi括約肌收縮的方式，將膽囊、肝管或膽總管內(nèi)的結(jié)石排入十二指腸，還可通過軟化或溶化膽結(jié)石患者膽結(jié)石的方式，消除已形成的膽結(jié)石，以消除膽結(jié)石引起的各種癥狀或并發(fā)癥。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和作用機(jī)制研究表明，加貝酯及其衍生物可以增加高膽固醇血癥家兔模型Oddi括約肌組織一氧化氮(NO)含量，抑制動(dòng)物平滑肌細(xì)胞增殖和收縮。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，膽結(jié)石患者可以不再應(yīng)用有創(chuàng)傷性的手術(shù)治療方法，來消除膽結(jié)石，以治愈膽結(jié)石引起的癥狀或并發(fā)癥。同時(shí)還可以通過預(yù)防性的應(yīng)用，減少結(jié)石癥狀或并發(fā)癥的發(fā)生或復(fù)發(fā)。

活性成分

如本文所用，術(shù)語“本發(fā)明化合物”或“活性成分”指加貝酯。加貝酯可以是用化學(xué)合成方法獲得的化合物。