[發明專利]丹參素衍生物及其合成方法和應用

有效

• 申請號: 200810039164.X
• 申請日: 2008-06-18
• 公開（公告）號: CN101607904A
• 公開（公告）日: 2009-12-23
• 發明（設計）人: 朱依諄;王洋;董村南
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07C69/73
• 分類號: C07C69/73;C07D317/60;A61K31/216;A61K31/36;A61P9/10
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬藥物合成領域，具體涉及丹參素衍生物的合成方法及在藥學上的應 用。

技術背景

中藥在我國歷史悠久，已有幾千年的歷史，其主要優點為毒副作用小，但由 于中藥有效成分的合成困難、復合制劑質量的不穩定和中藥質量標準不易控制等 原因，很大程度上限制了中藥的發展，因此中藥有效成分單體的制備以及以天然 活性成份為先導化合物的合成和半合成化學藥物及成鹽衍生物，即中藥現代化， 已成為現代中藥研究的主要方向。丹參素是中藥丹參中的一種主要有效成分，其 化學名：D-(+)-β-3，4-二羥基苯基乳酸，現有技術研究已有藥理實驗證明丹參素具 有抑制血小板合成、聚集，抑制TXA₂等收縮血管物質的釋放，提高抗氧化酶活 性，減少氧自由基的產生，增加冠脈血流量等藥理作用。以丹參素為主要成分的 多種中藥復合制劑如復方丹參注射液、復方丹參滴丸等已廣泛應用于臨床。

目前丹參素的來源主要是從中藥丹參中提取，有關研究公開了消旋丹參素的 化學合成方法，如：薛芬等(薜芬，戴華娟，丁麗蓉，上海第一醫學院學報，1983， 10(2)，133-136.)以3，4-二羥基苯甲醛為原料，與N-乙酰甘氨酸縮合后水解再 經過Clemmensen還原的方法，合成獲得了丹參素的外消旋體。但是，由于丹參 素結構中有兩個極易被氧化的酚羥基，不宜利用直接拆分的方法對丹參素外消旋 體進行手性拆分來獲得天然的右旋丹參素。因此，迄今為止，尚未見有關于右旋 丹參素及其衍生物的化學合成的報道。

發明內容

本發明的目的是提供結構更穩定的具有較高光學純度的丹參素衍生物，尤其 是右旋丹參素的衍生物。

本發明的另一目的是提供上述丹參素衍生物的合成方法。

本發明的進一步目的是提供上述丹參素衍生物在制備治療缺血心肌病的藥 物中的用途。

本發明采用手性合成方法(Liu，Y；Sandoval，CA；Yamaguchi，Y，Zhang?X， Wang?Z，Kato?K，Ding?K.J.Am.Chem.Soc.2006，128，14212-14213.)，以高收率合 成獲得結構穩定的丹參素衍生物，尤其是具有較高光學純度的右旋丹參素的衍生 物。

本發明提供的丹參素衍生物具有下述的結構：

其中：R是烴基或酰基，所述的烴基是低級烴基，如亞甲基、甲基、乙基、 丙基、異丙基或芐基；所述的酰基是低級酰基，如乙酰基、丙酰基或苯甲酰基。

當：R為酰基時，所述的丹參素衍生物是下述結構式的化合物1～6：

當：R為烴基時，所述的丹參素衍生物是下述結構式的化合物7～14：

本發明提供了上述化合物的合成方法，反應流程如下述：

其中，R可以是低級烴基如甲基、乙基、丙基、異丙基、芐基等，低級酰 基如丙酰基、苯甲酰基等。

上述步驟1：取原料和無水醋酐、無水醋酸鈉、N-乙酰甘氨酸加入反應瓶中， 加熱至100℃反應2小時，倒入冷水中(Harington，C.R.；Randall，S.S.Biochem.J. 1931，25，1028-1031.)；或，

原料與無水醋酐和無水醋酸鈉首先在室溫下反應3小時，再向反應液中加入 N-乙酰甘氨酸，加熱至100℃反應2小時，得中間產物；

步驟2：步驟1所得產物在3N鹽酸或濃度為9％鹽酸中，100℃或加熱至回 流反應6小時(Wong，H.Synthesis.1992，793-797)，得中間產物；

步驟3：步驟2所得中間產物與無水醋酐、無水醋酸鈉反應，使2-，3’，4’羥 基生成乙酰氧基；

步驟4：步驟3所得產物與重氮甲烷或甲醇反應，生成甲酯，保護羧基中的 活潑氫，得化合物I；

步驟5：化合物I經不對稱催化氫化反應得到相應的右旋產物化合物III

步驟6：化合物I經普通催化氫化反應得到消旋產物化合物II。