[發明專利]一種群多普利中間體的制備方法

有效

• 申請號: 200810038671.1
• 申請日: 2008-06-06
• 公開（公告）號: CN101597254A
• 公開（公告）日: 2009-12-09
• 發明（設計）人: 朱愛林;許振華;陳偉銘;顧煥
• 申請（專利權）人: 上海金賽醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07D209/42
• 分類號: C07D209/42
• 代理公司: 上?？剖⒅R產權代理有限公司
• 代理人: 趙志遠

1.一種群多普利中間體的制備方法，其特征在于，該方法采用環己烯和氯胺 T為起始原料，二者反應得到7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7-氮雜-二環[4.1.0]庚烷， 7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7-氮雜-二環[4.1.0]庚烷與丙二酸二乙酯反應得到 (3aR，7aS)-八氫-2-氧代-1-(4-甲基苯磺酰基)-1-H-吲哚-3-甲酸乙酯，(3aR，7aS)-八 氫-2-氧代-1-(4-甲基苯磺?；?-1-H-吲哚-3-甲酸乙酯經脫羧反應得到(3aR，7aS)-1- (4-甲基苯磺酰基)-2-氧代-八氫吲哚，(3aR，7aS)-1-(4-甲基苯磺?；?-2-氧代- 八氫吲哚經還原反應得到(3aR，7aS)-1-(4-甲基苯磺酰基)-2-羥基-八氫吲哚， (3aR，7aS)-1-(4-甲基苯磺酰基)-2-羥基-八氫吲哚經氰基化反應得到(3aR，7aS)-1- (4-甲基苯磺?；?-2-氰基-八氫吲哚，(3aR，7aS)-1-(4-甲基苯磺?；?-2-氰基- 八氫吲哚經醇解反應得到混旋的八氫吲哚-2-羧酸芐酯，混旋的八氫吲哚-2-羧 酸芐酯經拆分、鹽酸化得到群多普利中間體(2S，3aR，7aS)-八氫吲哚-2-羧 酸芐酯鹽酸鹽；

所述的醇解反應中：采用苯甲醇-氯化氫體系進行醇解，苯甲醇與(3aR，7aS)-1- (4-甲基苯磺?；?-2-氰基-八氫吲哚的摩爾比為2～4∶1，溶劑為甲苯或環己烷， 溶劑用量為1000～1500ml/摩爾(3aR，7aS)-1-(4-甲基苯磺?；?-2-氰基-八氫吲哚， 反應在回流下進行；

所述的還原反應中：還原劑為硼氫化鈉，還原劑與(3aR，7aS)-1-(4-甲基苯磺 ?；?-2-氧代-八氫吲哚的摩爾比為3～5∶1，催化劑為路易斯酸，催化劑與 (3aR，7aS)-1-(4-甲基苯磺?；?-2-氧代-八氫吲哚的重量比為1∶3～6，溶劑為甲醇、 乙醇或四氫呋喃，溶劑用量為1000～2000ml/摩爾(3aR，7aS)-1-(4-甲基苯磺酰基)-2- 氧代-八氫吲哚，反應在惰性氣體保護、-3～5℃下進行。

2.根據權利要求1所述的群多普利中間體的制備方法，其特征在于，所述的 氯胺T和環己烯的摩爾比為1∶1～1.5，二者反應的催化劑為I₂，催化劑與氯胺T 的重量比為1∶15～20，溶劑為四氫呋喃，溶劑的用量為300～800ml/摩爾氯胺T。

3.根據權利要求1所述的一種群多普利中間體的制備方法，其特征在于，所 述的7-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-7-氮雜-二環[4.1.0]庚烷與丙二酸二乙酯反應中：丙 二酸二乙酯的摩爾用量為氯胺T的1～1.5倍，催化劑為乙醇鈉、甲醇鈉，催化劑與 丙二酸二乙酯的摩爾比為1∶1.0～2.5，反應在回流下進行。

4.根據權利要求1所述的一種群多普利中間體的制備方法，其特征在于，所 述的脫羧反應中：溶劑為DMSO，溶劑的用量為2000～4000ml/摩爾(3aR，7aS)-八氫 -2-氧代-1-(4-甲基苯磺酰基)1-H-吲哚-3-甲酸乙酯，反應溫度為120～150℃。

5.根據權利要求1所述的一種群多普利中間體的制備方法，其特征在于，所 述的路易斯酸為三氯化鋁、氯化鋅、四氯化鈦、四氯化錫或三氯化鐵。

6.根據權利要求1所述的一種群多普利中間體的制備方法，其特征在于，所 述的氰基化反應中：氰基化試劑為三甲基硅氰，氰基化試劑與(3aR，7aS)-1-(4-甲基 苯磺酰基)-2-羥基-八氫吲哚的摩爾比為1～2∶1，催化劑為路易斯酸，催化劑與 (3aR，7aS)-1-(4-甲基苯磺?；?-2-羥基-八氫吲哚的重量比1∶4～6，溶劑為二氯甲 烷，溶劑用量為1500～2000ml/摩爾(3aR，7aS)-1-(4-甲基苯磺酰基)-2-羥基-八氫吲 哚，反應在惰性氣體保護、-10～0℃下進行。

7.根據權利要求6所述的一種群多普利中間體的制備方法，其特征在于，所 述的路易斯酸為三氯化鋁、氯化鋅、四氯化鈦、四氯化錫或三氯化鐵。

8.根據權利要求1所述的一種群多普利中間體的制備方法，其特征在于，所 述的拆分中：拆分試劑為L-酒石酸，拆分試劑與混旋的八氫吲哚-2-羧酸芐酯的 摩爾比為1～2∶1，溶劑為乙酸乙酯，溶劑用量為500～1000ml/摩爾混旋的八氫吲哚 -2-羧酸芐酯，反應在-3～5℃下進行。