[發明專利](+)－生物素立體選擇性全合成方法

有效

• 申請號: 200810038586.5
• 申請日: 2008-06-05
• 公開（公告）號: CN101284837A
• 公開（公告）日: 2008-10-15
• 發明（設計）人: 陳芬兒;戴惠芳;黃建;熊非
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司
• 代理人: 陸飛;盛志范

技術領域

本發明屬有機化學技術領域，具體涉及一種天然產物(+)-生物素的立體選擇性全合成方法。

背景技術

(+)-生物素((+)-biotin)I，又名維生素H或輔酶R，是一種水溶性B族維生素。作為各種羧化酶的輔基，(+)-生物素對可逆性羧基的生成及CO₂的傳遞起著重要作用，整個生物界的生長都需要它。其結構式如下式I所示：

Harris等人于1944年首次報道了(±)-生物素的全合成路線(J.Am.Chem.Soc.1944，66，1756.)，該路線以L-胱氨酸為起始原料，經還原、偶聯、Claisen縮合等13余步反應得到(±)-生物素，總收率約10％。迄今為止，已有多條全合成路線報道(見綜述Chem.Rev.1997，97，1755.和Medicinal?Research?Reviews?2006，26，434.)，但是以硫內酯VI(R¹＝-Bn)為關鍵中間體的瑞士Roche的Sternbach路線仍是公認的最具工業化意義的合成路線。1949年美國專利US2489238描述了著名的Goldberg-Sternbach路線，以富馬酸為起始原料，經溴代、芐胺化、光氣關環轉化為環酸II(R¹＝-Bn)，然后以醋酐脫水成環酐III(R¹＝-Bn)，再經還原、硫代得到外消旋硫內酯VI(R¹＝-Bn)，接著通過一個格氏反應引入側鏈，再脫水、催化加氫生成全順式構型，最后經過形成硫鎓鹽中間體，以d-樟腦磺酸銀拆分和氫溴酸脫芐得到(+)-生物素。后來Gerecke等對此路線作了改進(Helv.Chim.Acta.1970，53，991.)，將環酐III(R¹＝-Bn)與環己醇單酯化制成外消旋環酸單環己醇酯，再用偽麻磺堿進行非對映體結晶拆分成所需要的(4S，5R)-環酸單酯，進而經硼氫化鋰還原、關環即得關鍵手性砌塊(3aS，6aR)-內酯V(R¹＝-Bn)，最后以約10％的總收率完成了(+)-生物素的合成。Sternbach路線的缺點在于合成過程中還存在一個拆分步驟，這使得合成效率大大降低。

后來有許多方法描述了合成關鍵手性砌塊(3aS，6aR)-內酯V(R¹＝-Bn)的改進路線。歐洲專利EP173185描述了以環酐III(R¹＝-Bn)與伯醇單酯化成外消旋環酸單酯，再經脫氫松香胺作拆分劑得到(4S，5R)-環酸單酯，繼而硼氫化鈉還原、關環得到(3aS，6aR)-內酯V(R¹＝-Bn)的方法。歐洲專利EP92194描述了利用(S)-2-氨基-1，1-二苯基丙醇或(-)-麻黃堿作拆分劑拆分外消旋乙酯的方法，但單輪拆分率只有30％左右。陳芬兒等(高等學校化學學報，2001，12，1141.)報道用氯霉素副產物(1S，2S)-蘇式-1-(對硝基苯基)-1，3-丙二醇為拆分劑拆分外消旋環酸單酯制備V(R¹＝-Bn)的工藝，雖然此拆分劑價廉易得，來源廣泛，但單次拆分率僅為37％。這些拆分方法均存在著操作繁瑣，成本偏高等拆分之通病。

歐洲專利EP44158描述了使用(S)-N-甲基-α-苯乙胺為手性助劑對環酐III(R¹＝-Bn)進行非對映選擇性開環，以95％收率和100％的de值得到相應的手性半酰胺，此法立體選擇性和收率都令人滿意，缺點在于接下來制備(3aS，6aR)-內酯V(R¹＝-Bn)的步驟繁瑣且收率不高。世界專利WO200125215描述了使用N-甲基麻黃堿作手性輔助劑使環酐III(R¹＝-Bn)不對稱開環的方法，所得(4S，5R)-半酯IV的de值可達82％。世界專利WO2004094367描述了利用不同手性醇作手性助劑使環酐III(R¹＝-Bn)不對稱開環的方法，其中(S)-1，1-二苯基-1，2-丙二醇開環立體選擇性較好，可以100％的de值和89％收率得到相應的(4S，5R)-半酯IV。但這些方法均存在手性試劑價格昂貴、回收困難的缺點。