[發明專利]一種生物降解性水凝膠控釋制劑及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 200810038574.2
• 申請日: 2008-06-05
• 公開（公告）號: CN101283966A
• 公開（公告）日: 2008-10-15
• 發明（設計）人: 李速明;韋嘉;張彥
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;C08G63/78;C08G63/08;C08J3/075;C08L67/04
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司
• 代理人: 陸飛;張磊

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種生物降解性水凝膠控釋制劑及其制備方法和應用。

背景技術

近年來，隨著醫學和生物技術的發展，制藥工業開發了越來越多的產品，多肽和蛋白質等生物活性藥物，逐漸被人工合成，這些藥物需要控制釋放體系才能發揮或是更好的發揮效用。同時藥物控釋體系在需要長期用藥、大量用藥、藥物毒性大或有成癮性的心血管病、呼吸系統疾病、止痛、惡性腫瘤、免疫系統疾病、避孕等方面的應用有巨大潛力。常見的某些消化系統藥品、抗感染藥亦適于使用緩控釋制劑。另外，在最近幾年內，大量藥物將失去主要制藥公司的專利保護，通過新的藥物釋放體系找到新的配方將會延長一個藥品的生命。

藥物控制釋放技術的使用意味著克服生物藥學缺陷：在治療需要的范圍內維持穩定的藥物濃度，延長作用時間，減少給藥次數，減少副反應，并可以做到在病灶部位定向釋放藥物和按照藥動學原理定時定量釋放，增加藥物療效，更好地滿足醫療和患者的需求。

藥物緩釋體系的應用，可以分為兩類。第一類是尺寸較大的各種移植物，它們適用于手術植入給藥，其優點是可以長期有效地釋放藥物，缺點是需要通過外科手術植入體內。另一類是可注射的緩釋體系，包括水凝膠、微粒子、納米粒子、膠束以及水溶性的大分子藥物，能夠通過皮下、肌肉內或靜脈內注射把藥物送入體內(S.M.Liand?M.Vert，″Biodegradablepolymers：polyesters″，in?Encyclopedia?of?Controlled?Drug?Delivery，E.Mathiowitz?ed.，John?Wiley&Sons，1999，pp.71-93)。水凝膠由于內部存在大量的水分，與天然組織特性相近，因而具有優良的生物相容性，特別適用于蛋白質、基因或者核酸等的控釋體系，因為水凝膠可以保護這些生物活性分子免受惡劣環境的影響，同時水凝膠中的網絡結構對于藥物釋放的控制也比較方便。與其他的藥物控釋體系例如微球控釋相比，水凝膠對于蛋白質等生物活性大分子可以達到完全釋放，不存在凝結和吸收的狀況，同時也可以滿足一些特殊用藥需求(S.J.de?Jong?et?al.，Journal?of?controlled?release，2001，71(3)：261-275)。聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物(PLA-PEG-PLA)具有優良的生物相容性、生物降解性及生物吸收性和特殊的理化性質，能夠通過不同方法制備水凝膠、微粒子、納米粒子、納米膠束等藥物緩釋體系(Pierri，E.；Avgoustakis，K.，J.Biomed.Mater.Res.2005，75A，639-647.)

水凝膠可以分為化學水凝膠和化學水凝膠。化學水凝膠是親水性聚合物通過共價鍵交聯形成網絡，制備過程中需要有機溶劑、催化劑、引發劑、交聯劑等，這些物質很難完全除去，對于某些藥物(如蛋白質藥物)有負面影響，作為藥物控釋制品對人體可能有一定的危害性。物理水凝膠常常是通過氫鍵、結晶區域或者親水疏水作用形成的(A.S.Hoffman，Adv.DrugDelivery?Rev.2002，54，3.)。在制備含有聚乳酸的物理水凝膠中，常常通過親水疏水作用，但是制備過程中需要使用有機溶劑，而有機溶劑的殘留限制了該水凝膠體系的廣泛使用。(Molina?I.，LiS.M.，Martinez?M.B.，Biomaterials，2001，22(4)：363-369)

發明內容

本發明的一個目的是提供一種操作步驟簡單的，可去除有機溶劑的影響的生物降解性水凝膠控釋制劑的制備方法。

本發明的另一個目的是提供一種由這種發明方法制備的生物降解性水凝膠控釋制劑。

本發明還有一個目的是提供一種由本發明方法制備的生物降解性水凝膠控釋制劑的應用。

本發明提供的生物降解性水凝膠控釋制劑的制備方法，具體步驟如下：

(1)制備聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物