[發明專利]一種(E)－4－(β－溴乙烯基)苯酚酯的制備方法

無效

• 申請號: 200810038563.4
• 申請日: 2008-06-05
• 公開（公告）號: CN101284779A
• 公開（公告）日: 2008-10-15
• 發明（設計）人: 匡春香;江玉波
• 申請（專利權）人: 同濟大學
• 主分類號: C07C69/618
• 分類號: C07C69/618;C07C69/78;C07D213/803
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司
• 代理人: 張磊

技術領域

本發明屬于藥物中間體、高分子材料單體合成技術領域，具體涉及一種(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚酯的制備方法。

背景技術

β-鹵代烯烴及其衍生物是一類非常有用的合成中間體，它可以通過Stille、Suzuki、Heck、Sonogashira、Buchwald等過度金屬催化偶聯反應形成碳-碳、碳-雜鍵，從而立體選擇性地合成烯烴化合物，因而在醫藥、農藥、天然產物、高分子及功能材料等合成中有著廣泛的應用。近些年來，隨著金屬有機化學的快速發展以及藥物研發步伐的加快，β-鹵代烯烴特別是β-溴苯乙烯衍生物的用途日益廣泛。

立體專一的(E)-β-溴苯乙烯及其衍生物是立體選擇性的合成具有取代烯烴的重要的有機合成中間體^[1]，也是重要的合成炔烴的前體^[2]。通過各種有機金屬偶聯反應，它們還被廣泛應用于天然產物和抗菌藥物的合成。

經典的(E)-β-溴苯乙烯主要合成方法包括：

(1)以1，1二溴化物為原料

Abbas^[3]等發現，以DMF為溶劑，用Hirao的O，O’-二甲基膦酸酯/三乙胺體系選擇性地還原1，1-二溴-2-苯乙烯，在70℃下得到立體專一的(E)-溴苯乙烯，如下式所示：

Abbas合成E-β-溴苯乙烯的方法存在反應時間較長、磷酸酯過量、產率較低等局限性。本發明人^[4]使用微波誘導的方法取得了滿意的結果。從1，1-二溴-1-烯出發，使用(C₂H₅O)₂P(O)H/EtONa/EtOH體系，微波照射僅1min，即可獲得高產率(90-99％)和選擇性(E：94-99.5％)的E-β-溴苯乙烯系列物，如下式所示：

(2)金屬-鹵素置換反應

Petasis等^[5]以NBS為溴化試劑，在乙氰中將烯基硼酸轉化為相應的β-溴苯乙烯。反應在室溫下進行，條件更溫和，操作也便捷，而且不需要外加堿來完成消除過程，如下圖所示：

此方法需要昂貴的金屬試劑，因而限制了它的應用。

(3)以芳香醛為原料

該方法以芳香醛及CHX₃(X＝Cl，Br，I)為原料，用有機鉻(II)試劑來完成反應。以THF為溶劑，苯甲醛、CrCl₂和CHBr₃在25℃反應1.5h，收率為32％-43％。若用CrCl₂和LiAlH₄的混合物(1.05eq)代替CrCl₂(6eq)在50℃下反應1h，即可得到(E)-β-溴苯乙烯(70％，95/5)，如下式所示：

此方法要用到重金屬，對環境不友好且收率不高。

(4)以取代肉桂酸二溴化物為原料

本發明人^[6]首次將微波反應用于該合成途徑中，使用三乙胺/N，N-二甲基甲酰胺體系，快速便捷的完成α，β-不飽和羧酸二溴化物的脫羧脫溴，立體選性地生成1-溴-1-烯。微波不僅可以加快反應速度，獲得高的立體選擇性和收率，更為重要的是，該方法還適用于含鄰、對位硝基官能團的芳香族α，β-不飽和芳香羧酸以及脂肪族α，β-不飽和芳香羧酸，如下式所示：

隨后的研究中還發現^[7]，改變溶劑和添加物，在AgOAc/AcOH體系中，反式-3-芳基-2，3-二溴丙酸用微波照射，則可以立體選擇性的合成E-β-溴苯乙烯系列化合物。產率最高可達96％(E：＞97％)，如下式所示：

(5)Hunsdiecker反應

Jorgensen等^[8]首先報道了肉桂酸系列物在PhIO或PhI(OAc)₂作用下，由NBS提供Br⁺的氧化脫羧鹵代反應。該反應以CH₃CN/H₂O為溶劑，在60℃下0.5h即可得到雙鍵構型保留的β-溴苯乙烯系列物。根據苯環上對位取代基的電子效應差異，產率從中等到較高。而Z-肉硅酸的產率和立體選擇性比相應的E-異構體要低一些，如下式所示：