[發明專利]合成4-(4-甲酯基苯基)丁醛的方法

有效

• 申請號: 200810038375.1
• 申請日: 2008-05-30
• 公開（公告）號: CN101591247A
• 公開（公告）日: 2009-12-02
• 發明（設計）人: 李金亮;趙楠
• 申請（專利權）人: 上海迪賽諾醫藥投資有限公司;上海迪賽諾化學制藥有限公司
• 主分類號: C07C69/76
• 分類號: C07C69/76;C07C67/343
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司
• 代理人: 羅大忱

技術領域

本發明涉及合成4-(4-甲酯基苯基)丁醛的方法。

背景技術

4-(4-甲酯基苯基)丁醛是合成抗腫瘤藥培美曲塞二鈉的關鍵中間體。關 于其合成方法報道的主要有三種：一是J.Org.Chem.，1990，55：3222-7報道 采用3-丁炔-1-醇與對溴苯甲酸甲酯縮合，然后再經鈀炭氫化還原，PCC氧 化醇得到產品，此法步驟繁瑣，且試劑昂貴；二是Tetrahedron?Letters，1989， 30：6629-32報道采用3-丁烯-1-醇與對溴苯甲酸甲酯縮合，經柱層析分離得 到純品，此法需要柱層析，不適合工業化生產；三是化工時刊，2006，20：54-55. 報道將3-丁烯-1-醇與對溴苯甲酸甲酯縮合得到的4-(4-甲酯基苯基)丁醛粗 品與亞硫酸氫鈉反應形成磺酸鹽，再用鹽酸處理得到純品，此法得到的產 品純度高，但總收率只有38％。

發明內容

本發明的目的是提供一種合成4-(4-甲酯基苯基)丁醛的方法，以克服上 述技術的不足，以便于工業化生產。

本發明的方法包括如下步驟：

將對溴苯甲酸甲酯和3-丁烯-1-醇進行縮合，然后采用有機溶劑萃取， 萃取相加入硅膠脫色，蒸去有機溶劑后即可得到4-(4-甲酯基苯基)丁醛；

具體的包括如下步驟：

(1)將對溴苯甲酸甲酯溶于DMF中，加入二水合乙酸鋰，氯化鋰， 四丁基溴化銨，鼓氮氣，再加入3-丁烯-1-醇，乙酸鈀進行縮合反應，然后 加入水終止反應；再加入有機溶劑萃取，將得到的有機相，用碳酸氫鈉溶 液調pH至7～8后再用水洗，然后硅膠脫色，減壓蒸去溶劑得到產品；

顯然，上述過程中，采用其他堿性物質，如碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧 化鉀等，或者直接用水洗滌至7～8后，再硅膠脫色，也能夠實現本發明的 目的。

所說的有機溶劑選自C5-C8的烷烴、石油醚或C2-C4的醚中的一種或 一種以上；

所說的C5-C8的烷烴優選正己烷或環己烷，C2-C4的醚優選異丙醚；

優選正己烷(或環己烷)和乙酸乙酯的混合溶劑，混合的體積比例為： 4～8∶1。

所說的碳酸氫鈉溶液的重量濃度為1％～飽和溶液，優選飽和碳酸氫鈉 溶液；

優選的，縮合物的水溶液與有機溶劑的體積比為1∶0.1～1，優選 0.15～0.50；

用本發明方法得到的產品收率可達80％以上，GC檢測純度可達95％ 以上，可以不需精制直接用于合成培美曲塞二鈉的下一步溴代反應。本發 明方法工藝操作簡單，所用試劑價廉且來源易得，適合工業化生產。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步詳細的說明。

實施例1

將對溴苯甲酸甲酯(85.0g，0.395mol)溶于1L?DMF中，加入二水合 乙酸鋰45.0g，氯化鋰50.0g，四丁基溴化銨60.0g，鼓氮氣5分鐘，再加入 3-丁烯-1-醇(34.0g，0.472mol)，乙酸鈀2.3g，于60℃下攪拌反應10小時。 冷卻至25℃，加水1L，用環己烷和乙酸乙酯(6∶1，體積比)混合溶液 300ml萃取3次，合并有機層，有機層用飽和碳酸氫鈉溶液調pH至8后， 再用水(4×500ml)洗滌。加硅膠80g攪拌半小時脫色，所得淡黃色溶液 40℃減壓蒸干得4-(4-甲酯基苯基)丁醛70.0g，收率86.0％，GC檢測純 度為96.3％。

實施例2

將對溴苯甲酸甲酯(10.8g，0.050mol)溶于150ml?DMF中，加入二水 合乙酸鋰5.7g，氯化鋰6.4g，四丁基溴化銨7.6g，鼓氮氣5分鐘，再加入 3-丁烯-1-醇(4.3g，0.060mol)，乙酸鈀0.3g，于60℃下攪拌反應10小時。 冷卻至25℃，加水200ml，用石油醚(60～90℃)和乙酸乙酯(7∶1，體積 比)混合溶液100ml分3次萃取，合并有機層，有機層用飽和碳酸氫鈉溶 液調pH至7后，再用水(5×50ml)洗滌。加硅膠10g攪拌半小時脫色， 所得淡黃色溶液40℃減壓蒸干得4-(4-甲酯基苯基)丁醛8.4g，收率81.6％， GC檢測純度為96.1％。

實施例3