[發明專利]左旋千金藤啶堿(l-SPD)衍生物的用途

無效

• 申請號: 200810037617.5
• 申請日: 2008-05-19
• 公開（公告）號: CN101584692A
• 公開（公告）日: 2009-11-25
• 發明（設計）人: 鎮學初;莫驕;張海;程建軍;金國章;楊玉社
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K31/4375
• 分類號: A61K31/4375;A61P25/16;A61P25/18;A61P25/14
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司
• 代理人: 朱 梅;黃麗娟

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及左旋千金藤啶堿(l-SPD)衍生物的用途。

背景技術

帕金森病(PD)又稱震顫麻痹癥，是中樞神經系統常見和嚴重的漸進退行性疾病。在60歲以上人群中發病率達1.8％。帕金森病的主要病理變化表現為中腦黑質(SN)多巴胺能神經元進行性變性、死亡；殘存神經元內出現嗜酸性蛋白包涵體(Lewy?body，LB)和營養障礙性神經突(Lewy?neurites)，導致受其支配的紋狀體內多巴胺(DA)大量減少。當紋狀體內DA含量減少到一定水平時，黑質-紋狀體DA神經系統喪失其運動調節功能，出現靜止性震顫、肌肉僵硬、運動遲緩和姿勢反射受損等臨床癥狀，部分病人還伴有抑郁、認知缺損等精神癥狀。臨床上該病目前以左旋多巴替代治療，緩解癥狀為主。但是長期慢性用藥后約30％或更多病人出現耐受而對藥物治療無反應。而且慢性用藥后許多PD病人(40％～60％)出現嚴重不自主運動或運動障礙(dyskinesia)等不良反應，病人表現為不自主運動，可累及頭、面部、四肢和軀干，有時表現為單調刻板和不自主動作或肌張力障礙，以致不得不中止治療。因此，發現能減少運動障礙的治療方法或藥物是抗PD治療的一個熱點和關鍵。

運動障礙的發生機制還不完全清楚，基底節區D₁和D₂受體功能不平衡被認為是其病理生理學基礎。除DA外，多種非DA神經遞質也具有重要作用。5-羥色胺(5-HT)受體在基底節有集中分布，5-HT_1A受體激動劑已被證明有抗運動障礙作用。例如5-HT_1A受體激動劑沙立佐坦(sarizotan)能減輕鼠和猴PD模型的運動障礙，且已經在PD病人上進行試驗并有較好抗運動障礙效果。

左旋千金藤啶堿(l-SPD)是從中草藥“河谷地不容”(Stephaniaintermedica)中分離到的天然產物，屬于四氫原小檗堿同類化合物(tetrahychroprotoberberines，THPBs)。單羥基-THPBs和無羥基-THPBs均為DA受體拮抗劑，而雙羥基-THPBs具有D₁激動和D₂拮抗的雙重藥理作用(Mo?etal，Cur.Med.Chem，2007：in?press)。這是國際上發現的首個具有針對DA受體雙重藥理作用的藥物。但是l-SPD水溶性和脂溶性均很差，導致其口服難于吸收，生物利用度極低。l-SPD上述缺點，使其很難成為藥物，限制了其作為藥物進一步進行開發。

為解決l-SPD的生物利用度較低的問題，中科院藥物所化學與藥理學科通過聯合攻關，經過結構改造和構效關系研究，從l-SPD衍生物中確定了候選化合物，在保證其藥效學的前提下，使其生物利用度經口服已提高到37％，徹底解決了生物利用度低的問題(見申請號為200710039617.4的中國專利申請，公開號為CN101037436A)。上述新的l-SPD衍生物特別適合于治療精神分裂癥。

發明內容

本發明的目的是提供左旋千金藤啶堿衍生物的新用途。

為此，本發明提供了由下述通式(I)表示的左旋千金藤啶堿(l-SPD)衍生物在制備預防或治療與5-羥色胺相關的神經系統疾病的藥物中的用途。

其中R₁、R₂分別代表氫、烷基酰基、苯酰基、烷基磺酰基或磷酸基，其中所述烷基為C_1-4烷基。

上述與5-羥色胺相關的神經系統疾病為帕金森病或精神分裂癥或運動障礙。

上述與5-羥色胺相關的神經系統疾病中的運動障礙是由左旋多巴引起的或是由精神分裂癥藥物引起的。

所述的精神分裂癥藥物包括：經典類如氯丙嗪，非經典類如利培酮等。

本發明的用于預防或治療與5-羥色胺相關的神經系統疾病的l-SPD衍生物特別優選如下結構式所示的化合物(見下表1)：

表1??l-SPD衍生物的結構式

本發明的用于預防或治療與5-羥色胺相關的神經系統疾病的l-SPD衍生物最優選為14-(S)-2，10-二乙酰氧基-3，9-二甲氧基四氫原小檗堿或14-(S)-10-羥基-3，9-二甲氧基-2-磷酸氧基四氫原小檗堿。

本發明的優點在于：

(1)本發明的左旋千金藤啶堿衍生物具有很好的理化性質和口服生物利用度；