[發(fā)明專利]替尼泊甙脂質(zhì)體及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810037551.X
• 申請日: 2008-05-16
• 公開（公告）號: CN101579312A
• 公開（公告）日: 2009-11-18
• 發(fā)明（設計）人: 李亞平;陳伶俐;顧王文
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/7048;A61K47/24;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信立方知識產(chǎn)權代理有限公司
• 代理人: 朱 梅;黃麗娟

1.一種替尼泊甙脂質(zhì)體，其特征在于，由包含以下重量份的原料制備而成：

替尼泊甙?????1份

磷脂類物質(zhì)???2-30份

固醇?????????0-10份且不為0份

附加劑???????0-10份且不為0份，

其中，所述脂質(zhì)體的粒徑小于500nm；

所述的磷脂類物質(zhì)選自磷脂酰膽堿、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酸、二油酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、大豆磷脂、氫化大豆磷脂、氫化卵磷脂、腦磷脂和心磷脂及其混合物；

所述的固醇選自膽固醇、二氨膽固醇、大豆甾酰糖苷、大豆甾醇和麥角固醇；

所述的附加劑包括抗氧劑、表面活性劑和穩(wěn)定劑；其中所述抗氧劑選自維生素E、維生素E酯、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、沒食子酸丙酯、叔丁基對羥基茴香醚、二叔丁基對甲酚、半胱氨酸和蛋氨酸中的一種或多種，所述表面活性劑選自脫氧膽酸鹽、膽酸鹽、脫氧膽酸、牛磺膽酸鹽、膽酸、吐溫-80、泊洛沙姆、芐澤和司盤中的一種或多種，所述穩(wěn)定劑選自硬脂胺、磷脂酸、十四酸、油酸和甘油中的一種或多種。

2.根據(jù)權利要求1所述的替尼泊甙脂質(zhì)體，其特征在于，所述原料進一步包含0.1-50重量份的修飾材料。

3.根據(jù)權利要求1所述的替尼泊甙脂質(zhì)體，其特征在于，所述的磷脂類物質(zhì)選自卵磷脂、大豆磷脂、腦磷脂和心磷脂及其混合物；所述的固醇為膽固醇。

4.根據(jù)權利要求2所述的替尼泊甙脂質(zhì)體，其特征在于，所述的修飾材料包括聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、神經(jīng)節(jié)鞘酯、聚丙烯酰胺、殼聚糖和聚乙二醇-磷脂衍生物或它們的混合物；其中所述的聚乙二醇-磷脂衍生物選自聚乙二醇-二硬酯酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-二棕櫚酰磷脂酰膽堿、聚乙二醇-二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-氫化大豆磷脂酰乙醇胺和聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰膽堿；其中所述聚乙二醇的平均分子量為200-20000。

5.?根據(jù)權利要求4所述的替尼泊甙脂質(zhì)體，其特征在于，所述的聚乙二醇平均分子量為2000-5000。

6.權利要求1所述的替尼泊甙脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，采用下述不同方法中的任意一種：

1）薄膜分散法：將替尼泊甙、磷脂類物質(zhì)、固醇、脂溶性附加劑按比例溶于有機溶劑，并在20-60℃下減壓揮去有機溶劑，形成薄膜，然后加入含水溶性附加劑的水相介質(zhì)水合，超聲或高壓均質(zhì)后即得替尼泊甙脂質(zhì)體；或

2）注入法：將替尼泊甙、磷脂類物質(zhì)、固醇、脂溶性附加劑溶于適量有機溶劑中制成脂質(zhì)溶液，吸取該溶液緩緩注入20-60℃含水溶性附加劑的水相介質(zhì)，注入完畢繼續(xù)攪拌去除有機溶劑，然后進行超聲或高壓均質(zhì)處理得到替尼泊甙脂質(zhì)體；或

3）逆向蒸發(fā)法：將替尼泊甙、磷脂類物質(zhì)、固醇、脂溶性附加劑按比例溶于有機溶劑，加入含水溶性附加劑的水相介質(zhì)，進行超聲或高速剪切使形成穩(wěn)定的W/O型初乳，減壓蒸去有機溶劑，加入水相介質(zhì)，旋轉(zhuǎn)幫助器壁上的凝膠脫落，然后在減壓下繼續(xù)蒸發(fā)，制得水性混懸液，然后進行超聲或高壓均質(zhì)處理得到替尼泊甙脂質(zhì)體；或

4）熔融法：按比例稱取替尼泊甙、磷脂類物質(zhì)、固醇、脂溶性附加劑于60-80℃加熱熔融，加入含水溶性附加劑的水相介質(zhì)混合，然后進行超聲或高壓均質(zhì)處理得到替尼泊甙脂質(zhì)體；

上述制備方法中，所述的水相介質(zhì)為純水、磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、三羥甲基氨基甲烷緩沖液、生理鹽水溶液、甘露醇溶液或葡萄糖溶液，且上述緩沖液的pH為4-8；所述的有機溶劑選自乙醇、甲醇、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、氯仿和二氯甲烷及其混合物。

7.根據(jù)權利要求6所述的替尼泊甙脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，在磷脂類物質(zhì)的溶解或熔融過程或水相介質(zhì)的配制過程中進一步加入修飾材料。

8.一種替尼泊甙脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于，該固體制劑是權利要求1-2中任一項所述的替尼泊甙脂質(zhì)體加入支架劑并采用冷凍干燥或噴霧干燥的工藝制成的。