[發明專利]一種糖蛋白激素組合物

有效

• 申請號: 200810037425.4
• 申請日: 2008-05-15
• 公開（公告）號: CN101269215A
• 公開（公告）日: 2008-09-24
• 發明（設計）人: 季曉銘;高霄梁;季斌;嚴惠敏;洪云海
• 申請（專利權）人: 上海天偉生物制藥有限公司
• 主分類號: A61K38/24
• 分類號: A61K38/24;A61P15/08;A61K31/7016
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 徐迅

技術領域

本發明涉及蛋白質純化和生物醫藥領域。具體而言，本發明涉及糖蛋白激素及其穩定劑的組合物，它具有良好的穩定性。

背景技術

卵泡刺激素(Follicle-stimulating?hormone，簡稱FSH)是由垂體產生的糖蛋白激素，它由α鏈和β鏈兩個亞基組成。FSH的α亞基與黃體生成激素(leuteinizing?hormone，簡稱LH)和絨毛膜促性腺素(chorionicgonadotropin，簡稱CG)的α亞基完全相同，具有92個氨基酸，分子量約為14500D，第52和78位置上的天冬酰胺是發生N-糖基化的氨基酸。FSH的β亞基由111個氨基酸組成，分子量約為18000D，其中第7和24位置上的天冬酰胺是發生N-糖基化的氨基酸。而LH的β亞基由121個氨基酸組成，分子量約為14800D；CG的β亞基則有145個氨基酸，分子量22000-39000D。

臨床上FSH主要用于治療不育癥以及體外的輔助生殖。FSH可以從垂體或絕經期婦女的尿液中提取出來，也可通過DNA重組技術而制備。

含有FSH的第一代產品是尿促性素(HMG)，如Serono公司的Pergonal，它是FSH與LH比例約為1的混合物。但是，對于體內有較多量的LH而不需加用外源性LH的患者，LH水平過高會影響卵泡的正常發育，不合時機的抑制減數分裂抑制因子會導致卵子的老化，從而降低受精和著床的機會。因此對這部分患者而言，更適合于使用純FSH制劑。另一方面，過多的LH容易導致多囊卵巢綜合癥(Polycystic?Ovarian?Syndrome，POOS)，研究表明，LH過多對生殖功能有不利的作用，如引起月經稀發、無排卵、不孕及流產。因此對POOS患者用純FSH治療比HMG更為安全，可減少卵巢過度刺激綜合癥(OvarianHyperstimulation?Syndrome，OHSS)危險。

Serono公司推出的Metrodin是一種含有極少量LH的FSH制劑，其后的Metrodin-HP則是高純度的FSH制劑。

另外，近年來市場上也開發出一種高純度的尿促性素(pHMG)，如Ferring公司的Menopur，它是將純化后的高純度FSH與高純度LH或者是高純度hCG(人絨毛膜促性腺激素，human?chorionic?gonadotropin)按1∶1的比例調配而成的產品，主要用于替代普通的HMG產品，并克服普通HMG產品中因大量雜蛋白而造成的對人體的過敏反應。

由此可見，目前市場上都在致力于高純度糖蛋白激素的開發和應用，但是，通過各種純化手段獲得的高純度糖蛋白首先要做到一個原料藥的形式，便于保存和檢驗，然后再做成制劑。這個原料藥的形式很重要，一般應盡量采用固體形式而不采用液體形式，因為液體不容易保存和運輸，而對于糖蛋白激素來說固體形式的獲得主要是通過冷凍干燥的手段，但我們知道，高純度的糖蛋白激素在冷凍干燥的過程中很容易發生變性失活，因此現有技術中不得不采用液體的方式來保存高純度糖蛋白激素的原料藥，但液體形式必須保存在-20℃以下，否則容易失活；液體形式由于會遇到凍結-溶解過程，甚至是反復的凍結-溶解過程，更容易導致糖蛋白失活；液體形式還會遇到包裝容器在低溫下接近脆性點容易破裂的危險等。

因此本領域迫切需要開發出一種具有良好穩定性的糖蛋白激素的原料藥形式。

發明內容

本發明旨在提供一種可作為原料藥的含有高純度的糖蛋白激素的固體組合物。

在本發明的第一方面，提供了一種組合物，所述的組合物是固體組合物，其中含有二糖和糖蛋白激素或其變體。

在另一優選例中，所述的糖蛋白激素或其變體的含量為不低于10μg/mg組合物、或不低于100國際單位/mg組合物。

在另一優選例中，所述的糖蛋白激素或其變體的含量為不低于20μg/mg組合物、或不低于200國際單位/mg組合物。

在另一優選例中，所述的糖蛋白激素或其變體選自卵泡刺激素(FSH)或其變體、黃體生成素(LH)或其變體、或其混合。

在另一優選例中，所述的二糖選自乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖或其兩種或兩種以上的混合；更優選乳糖。

在另一優選例中，所述的卵泡刺激素或其變體是人卵泡刺激素或其變體。

在另一優選例中，所述的人卵泡刺激素或其變體選自重組的人卵泡刺激素或其變體、或人尿來源的卵泡刺激素或其變體。

在另一優選例中，所述的黃體生成素或其變體是人黃體生成素或其變體。