[發明專利]兩種甾醇衍生物及其分離提取方法和在防治前列腺增生疾病中的應用

有效

• 申請號: 200810036936.4
• 申請日: 2008-04-30
• 公開（公告）號: CN101570560A
• 公開（公告）日: 2009-11-04
• 發明（設計）人: 楊義芳;李永輝;李坤;楊念云
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00;C07J53/00;A61K31/575;A61K36/899;A61P13/08
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 薛 琦;朱水平

技術領域

本發明涉及兩種新化合物及其制備方法和應用，以及含其的藥物組合物，具體的涉及兩種甾醇衍生物及其制備方法和應用，以及含其的其藥物組合物。?

背景技術

良性前列腺增生(benign?prostatic?hyperplasia，BPH)是老年男性常見的生理病變，當病變引起排尿梗阻等一系列癥狀時稱為前列腺增生癥。國外1075例尸檢報告表明：在25～30歲時，10％的男性可在顯微鏡下見到早期的前列腺增生病變；隨著年齡的增長，經組織學診斷的前列腺增生的發生率也相應增加；至51～60歲，其發病率增加為75％；至85歲時，約有90％的男性有組織學上的前列腺增生病變。由上可見，隨著我國人口老齡化的加速，由老齡引起的前列腺增生的發病率不斷上升，良性前列腺增生癥也越來越成為我國亟待解決的重要問題。良性前列腺增生的發病率很高，但其發病機理迄今尚未完全闡明。前列腺增生可能是一組多病因的疾病，其發病機制也是錯綜復雜的。BPH藥物治療的方向就是針對其各種可能的發病機制和存在因素，目前的理論和文獻報道了多個成熟的和新的抗BPH藥物的作用靶點，包括α1-腎上腺素受體、5α-還原酶、芳香化酶、磷酸二酯酶-5、糖酵解酶和環氧合酶-2等。?

目前，臨床上用于治療前列腺增生的藥物主要有：α1-腎上腺受體拮抗劑、5α-還原酶抑制劑、天然產物制劑等。由于前列腺增生發病原因錯綜復雜而且需要長期服藥，只針對某一特定靶點的α1-受體阻斷劑、5α-還原酶抑? 制劑等合成藥物在長期服用中出現了一定的副作用，如低血壓，陽痿、性功能障礙、頭痛等，且治療效果不夠理想，從而限制這些藥物在前列腺增生治療中的應用。天然產物制劑具有整體性、多靶點和多成分協同作用的特點，特別是花粉制劑不影響體內激素分泌平衡，毒副作用小，適用于長期服用的特點，越來越受到患者的歡迎。?

動物實驗和臨床研究均表明，雌激素在前列腺增生的發生、發展過程中均扮演著非常重要的角色。隨著年齡的增加，男性體內的雌激素較穩定或稍有增加，與青年男性相比，老年男性血漿及前列腺組織內的雌/雄激素比例升高。而這種性激素平衡的改變可能誘導前列腺基質活性從而引BPH。有研究顯示，前列腺基質增生中結合狀態的雌性激素能夠激活細胞合成和分泌細胞外基質蛋白，在細胞周圍形成一層致密的纖維結締組織，進而參與前列腺增生的發生發展。在最初的間質增生中，雌性激素的作用是主要的；在前列腺增生的過程中，雌雄性激素具有協同作用，因而有人稱雌性激素是前列腺基質生長的刺激劑。鑒于雌激素在BPH中的重要作用，可使用抑制雌激素合成的方法，如使用芳香化酶抑制劑治療前列腺增生。男性體內的雌激素主要是由雄激素前體轉化而來，芳香化酶P450是這一轉變過程的關鍵酶和限速酶。它是以NADPH為輔酶、細胞色素P450為介質的混合功能氧化酶。理論上，芳香化酶抑制劑具有治療良性前列腺增生等一切激素依賴性疾病的潛在效果。并且目前已有一些使用芳香化酶抑制劑治療BPH的實驗報道：一種較弱的芳香化酶抑制劑睪內酯的治療結果顯示，50％的BPH患者癥狀改善，可自行排尿、前列腺體積減小30％，殘余尿量明顯減少。Michaud報道用一種獨特的新型芳香化酶抑制劑TZA-2237進行動物(犬)實驗，發現TZA-2237能夠有效抑制雄激素和雌激素，可導致犬前列腺的基質細胞萎縮。但關于用芳香化酶治療BPH的臨床報道還不多，其療效也需進一步驗證。隨著臨床對雌激素在BPH中作用的逐漸認識，開發新的芳香酶抑制劑治療BPH可能是下階段藥物治療的方向之一。?

近年來，人們通過藥效篩選，在天然產物中已發現黃酮、香豆素、萜類、脂肪酸和多酚等多類化合物具有芳香化酶抑制活性，并通過結構改造獲得了一系列衍生物。?

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供了兩種新的甾醇衍生物及其制備方法和藥物組合物。本發明的甾醇衍生物未見報道，其具有芳香化酶抑制活性，能為前列腺增生疾病的預防或治療提供一種新途徑。?

本發明涉及如式1所示的24-亞甲基膽甾醇亞麻酸酯和式2所示的環桉烯醇亞麻酸酯：?

本發明中所述甾醇化合物的理化性質和波譜數據如下：?