[發明專利]新的磺酰基取代的氧雜蒽酮類化合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 200810036756.6
• 申請日: 2008-04-29
• 公開（公告）號: CN101270110A
• 公開（公告）日: 2008-09-24
• 發明（設計）人: 陳萬生;吳秋業;胡宏崗;宴菊芳;吳瑋峰;葉飛;俞世沖;趙慶杰;但志剛;鄒燕;徐建明;柴曉云
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: C07D311/86
• 分類號: C07D311/86;A61K31/352;A61P9/10;A61P25/28;A61P17/08;A61P17/10
• 代理公司: 上海德昭知識產權代理有限公司
• 代理人: 丁振英

技術領域：

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一類新的磺酰基取代的氧雜蒽酮類ACAT酶抑制活性化合物，以及它們的制備方法與應用。

背景技術：

動脈粥樣硬化早已經成為發達國家居民的主要死亡原因。隨著我國人民生活水平的提高和飲食結構的改變，該病也已經成為我國主要死亡原因。

目前市場上用于治療動脈粥樣硬化的藥物，如降血脂和抗血小板藥物存在一些缺陷：第一、阻斷正常的生理運行所需物質的功能，長期使用會影響機體正常運行。第二，這類藥物對肝臟，腎臟功能造成較大的傷害，長期使用會造成疾病。

膽固醇酯在血管大面積的蓄積會產生動脈粥樣化病變，形成富脂斑，富脂斑的破壞會形成血栓、產生冠狀動脈腔管的堵塞，從而導致急性冠狀動綜合癥、心絞痛、心肌梗塞等疾病。動脈粥樣化病變形成的斑塊在頸動脈和腦內血管形成則會導致腦梗塞或腦中風。因此這些疾病和動脈粥樣硬化、高脂血癥緊密相關。近年來的研究發現，酰基輔酶A膽固醇酰基轉移酶(ACAT)可酯化膽固醇，研究表明，如果能特異性地抑制動脈壁的ACAT活性，將可能直接阻斷動脈粥樣硬化癥的發生。已有的研究表明酰胺類，脲類及苯基咪唑類物質有ACAT抑制作用。(參見文獻Nissen?S.E./Tuzcu?E.M./BrewerH?B.et?al，NEW?ENGL.MED.2006?354/12，1)

另外，已有文獻報道ACAT抑制劑可以抑制皮脂腺皮脂生成，其可以作為調節皮脂腺機能、抑制皮脂過度生成的治療劑，用于治療油性皮膚、痤瘡、皮脂溢出、皮質類固醇導致的痤瘡樣損害等疾病。(參見文獻丁德榮，沈競康，ACAT抑制劑的研究進展，中國新藥雜志2005年第14卷第4期)

本發明的化合物，以及其對ACAT酶抑制活性未見報道。

發明內容：

本發明的目的在于提供一類具有良好抗酰基輔酶A膽固醇酰基轉移酶活性的磺酰基取代的氧雜蒽酮類化合物，及其制備方法與應用。

本發明提供的一類磺酰基取代的氧雜蒽酮類化合物，其結構如通式所示：

其中M是羥基或甲氧基；優選的是甲氧基

其中Y選自i或ii或iii：

i.鹵素，優選氯；

ii.酯基，為甲酯基或乙酯基，優選乙酯基；

iii.取代氨基，是單取代氨基或多取代氨基，取代基選自a，b，c或d：

a.雜環或取代雜環，雜環為常見的五元或六元雜環，為哌啶、嘧啶或丙內酰胺，雜環上取代基位于雜環的各個位置，是單取代或多取代，取代基為(a)鹵素，為F、Cl、Br或I；或(b)1～6個碳原子的直連或支鏈烷基；或(c)氰基、硝基、三氟甲基，三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基氨基；

b.帶雜環或取代雜環的1～4個碳原子的脂肪鏈，為吡啶乙基、苯丙酰基、呋喃甲酰基或四氫呋喃甲酰基，雜環上的取代基為a)鹵素，F、Cl、Br或I；或(b)1～6個碳原子的直連或支鏈烷基；或(c)氰基、硝基、三氟甲基，三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、氨基；

c.取代苯基，取代基位于苯環的各個位置，是單取代或多取代，取代基為(a)鹵素，F、Cl、Br、I；或(b)1～6個碳原子的直連或支鏈烷基；或(c)氰基、硝基、三氟甲基，三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、氨基；

d.帶苯環或取代苯環的1～4個碳原子的脂肪鏈，為苯乙基、苯異丙基、對甲基苯乙基、取代氟，氯的苯乙基或二苯甲基；取代基為(a)鹵素，F、Cl、Br、I；或(b)1～6個碳原子的直連或支鏈烷基；或(c)氰基、硝基、三氟甲基，三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、氨基；

其中所述的1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、叔戊基、仲戊基、或異戊基。