[發(fā)明專利]螺[(5β,6β,15β,16β－二亞甲基－雄甾－14β－氫－5,7－二烯－3－酮)－17α－2′－(1′－氧－環(huán)戊烷－5′－酮)]及其合成方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810036374.3
• 申請(qǐng)日: 2008-04-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101318983A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-12-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郝健;姚尚清;萬(wàn)文;蔣海珍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海大學(xué)
• 主分類號(hào): C07J53/00
• 分類號(hào): C07J53/00;C07J21/00;A61P15/16;A61P15/18
• 代理公司: 上海上大專利事務(wù)所（普通合伙）
• 代理人: 何文欣

1.一種螺[(5β，6β，15β，16β-二亞甲基-雄甾-14β-氫-5，7-二烯-3-酮)-17α-2’-(1’-氧-環(huán)戊烷-5’-酮)]，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)為：

2.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的螺[(5β，6β，15β，16β-二亞甲基-雄甾-14β-氫-5，7-二烯-3-酮)-17α-2’-(1’-氧-環(huán)戊烷-5’-酮)]的合成方法，其特征在于該方法具有如下步驟：

a.將去氫表雄酮和溴化銅按1∶(2.5～3.5)的摩爾比溶于甲醇中，回流反應(yīng)6～24小時(shí)；趁熱過(guò)濾，濾液去除溶劑甲醇后加入水和二氯甲烷，振蕩后靜置分層；有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，去除溶劑得黃色粘稠物，該粘稠物再用乙酸乙酯重結(jié)晶得白色針狀固體16α-溴-3β-羥基-雄甾-5-烯-17-酮；

b.惰性氣氛下，將上述的16α-溴-3β-羥基-雄甾-5-烯-17-酮、溴化鋰和碳酸鋰溶于氮，氮-二甲基乙酰胺中，按16α-溴-3β-羥基-雄甾-5-烯-17-酮和溴化鋰的摩爾比為1∶(4.5～5.5)，溴化鋰和碳酸鋰的摩爾比為：1～1.5；回流4-18小時(shí)；冷卻后的反應(yīng)物溶液用醋酸溶液淬滅后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用碳酸氫鈉溶液洗，再用飽和氯化鈉溶液洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后除去濾液中的溶劑，得棕紅色粘稠物，該粘稠物用甲醇重結(jié)晶得白色晶體3β-羥基-雄甾-14β-氫-5，16-二烯-17-酮；

c.惰性氣氛下，將二甲亞砜緩慢滴加至氫化鈉和碘化三甲基锍中，攪拌至無(wú)氣泡冒出，其中氫化鈉和碘化三甲基锍的摩爾比為1∶(1～1.5)，生成三甲基锍葉立德，再加入上述的3β-羥基-雄甾-14β-氫-5，16-二烯-17-酮，3β-羥基-雄甾-14β-氫-5，16-二烯-17-酮和三甲基锍葉立德的摩爾比為：1∶(1.1～1.5)，攪拌反應(yīng)4-12小時(shí)；加水并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后，除去濾液中的溶劑得粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物通過(guò)柱層析分離得到白色固體3β-羥基-15β，16β-亞甲基-雄甾-14β-氫-5-烯-17-酮；

d.惰性氣氛下，將3-溴丙醛二甲基縮醛的四氫呋喃溶液緩慢滴加到鎂片和碘粒中，鎂片和3-溴丙醛二甲基縮醛的摩爾比為：1∶(1.1～1.5)，加入碘粒使反應(yīng)溶液呈現(xiàn)紅色；當(dāng)?shù)饬５念伾嗜r(shí)開(kāi)始攪拌，滴加完畢后再反應(yīng)40分鐘，得溴化鎂丙醛二甲基縮醛；再加入上述的3β-羥基-15β，16β-亞甲基-雄甾-14β-氫-5-烯-17-酮的四氫呋喃溶液，其中3β-羥基-15β，16β-亞甲基-雄甾-14β-氫-5-烯-17-酮(4)和溴化鎂丙醛二甲基縮醛的摩爾比為：1∶(2.5～4.5)，室溫反應(yīng)12小時(shí)；用飽和的碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取，有機(jī)層用碳酸鉀干燥過(guò)夜，過(guò)濾后除去濾液中的溶劑，經(jīng)堿性氧化鋁柱層析，得白色固體15β，16β-亞甲基-14β-氫-3β，17-二羥基-17-(3’，3’-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯；

e.在上述的15β，16β-亞甲基-14β-氫-3β，17-二羥基-17-(3’，3’-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯(5)和環(huán)己酮溶于甲苯溶液中，其中環(huán)己酮和15β，16β-亞甲基-14β-氫-3β，17-二羥基-17-(3’，3’-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯(5)摩爾比：1∶1～1∶1.5，滴加異丙醇鋁的甲苯溶液，其中15β，16β-亞甲基-14β-氫-3β，17-二羥基-17-(3’，3’-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯(5)和異丙醇鋁摩爾比為：1∶(0.5～1)；溶液快蒸干的時(shí)候停反應(yīng)，反應(yīng)物溶液冷卻后用乙醚稀釋，再加入飽和的酒石酸鉀鈉水溶液，分出有機(jī)層，除去有機(jī)層中的溶劑，剩余物再經(jīng)水蒸汽蒸餾，再用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用碳酸鉀干燥過(guò)夜，過(guò)濾后去除濾液中的溶劑得粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得到白色固體15β，16β-亞甲基-14β-氫-17-羥基-17-(3’，3’-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯-3-酮；

f.在上述的15β，16β-亞甲基-14β-氫-17-羥基-17-(3’，3’-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯-3-酮的丙酮溶液中，滴加Jones試劑，15β，16β-亞甲基-14β-氫-17-羥基-17-(3’，3’-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯-3-酮和Jones試劑摩爾比為：1∶(3.5～4.5)；滴加完畢后立即加入甲醇淬滅反應(yīng)；反應(yīng)混合物加入乙酸乙酯稀釋，再分別用飽和醋酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后除去濾液中的溶劑的粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得到白色固體螺[(15β，16β-亞甲基-雄甾-5-烯-3-酮)-14β-氫-17β-2’-(1’-氧-環(huán)戊烷-5’-酮)]；

g.將上述的螺[(15β，16β-亞甲基-雄甾-5-烯-3-酮)-14β-氫-17β-2’-(1’-氧-環(huán)戊烷-5’-酮)]和四氯苯醌按1∶(1～1.5)的摩爾比溶于叔丁醇中，回流4～10小時(shí)；去除溶劑后用二氯甲烷溶解，再依次用水、氫氧化鈉溶液、水洗滌，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后除去濾液中的溶劑得粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得到淺黃色固體螺[(15β，16β-亞甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮)-14β-氫-17α-2’-(1’-氧-環(huán)戊烷-5’-酮)]；

h.惰性氣氛下，將二甲亞砜緩慢滴加至氫化鈉和碘化三甲基锍中，攪拌至無(wú)氣泡冒出，其中氫化鈉和碘化三甲基锍摩爾比為：1∶(1～1.5)，生成三甲基锍葉立德，再加入上述的螺[(15β，16β-亞甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮)-14β-氫-17α-2’-(1’-氧-環(huán)戊烷-5’-酮)]；螺[(15β，16β-亞甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮)-14β-氫-17α-2’-(1’-氧-環(huán)戊烷-5’-酮)]和三甲基锍葉立德的摩爾比為：1∶(2.2～2.5)，攪拌反應(yīng)12小時(shí)；反應(yīng)混合物中加水后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后除去濾液中的溶劑得粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得到白色固體螺[(5β，6β，15β，16β-二亞甲基-雄甾-5，7-二烯-3-酮)-14β-氫-17α-2’-(1’-氧-環(huán)戊烷-5’-酮)]。