[發明專利]馬來酸桂哌齊特的制備方法

有效

• 申請號: 200810036003.5
• 申請日: 2008-04-14
• 公開（公告）號: CN101260092A
• 公開（公告）日: 2008-09-10
• 發明（設計）人: 李建其;黃雷;解鵬;周峰;張紹靜;毛中興
• 申請（專利權）人: 羅軍;上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07D295/18
• 分類號: C07D295/18;A61P9/00;A61P25/00
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司
• 代理人: 羅大忱

1.馬來酸桂哌齊特的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)將氯乙酰吡咯啶、哌嗪和鹽酸，以水為溶劑進行反應，然后加入堿性物質調節pH至10～13，再從反應產物中收集1-哌嗪乙酰基吡咯啶；

(2)將步驟(1)的產物在乙酸酯類溶劑中，與3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反應，收集反應產物中的桂哌齊特游離堿；

(3)再將桂哌齊特游離堿與馬來酸成鹽，然后重結晶，獲得馬來酸桂哌齊特；

(4)將獲得的馬來酸桂哌齊特在醇類和丙酮的混合溶劑中加熱回流，然后從體系中收集晶型穩定的馬來酸桂哌齊特。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(4)中，加熱回流0.5～5小時。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)所說的堿性物質選自NaOH、KOH、Na₂CO₃或K₂CO₃。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)原料的摩爾比為：氯乙酰吡咯啶∶哌嗪∶鹽酸＝1∶2～3∶2～3；溶劑中，氯乙酰吡咯啶的含量為0.1～0.3g/ml。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)的反應溫度為20～30℃，反應時間為2～6小時。

6.根據權利要求1～5任一項所述的方法，其特征在于，步驟(1)中，所說的從反應產物中收集式(III)所示的1-哌嗪乙酰基吡咯啶的方法包括如下步驟：

加入堿性物質調節pH至10～13后，加入萃取劑氯仿，萃取反應體系中的1-哌嗪乙酰基吡咯啶，以除去反應體系中的大部分哌嗪，然后在0.05～0.1MPa下減壓濃縮至無餾分出，獲得濃縮物，再用水蒸氣蒸餾濃縮物，再加入甲苯回流分水至無水出后，過濾，干燥獲得的固體，得1-哌嗪乙酰基吡咯啶；

萃取劑氯仿的用量為加入堿性物質調節pH至10～13后的產物的體積的0.8～1.5倍。

7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)包括如下步驟：將3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯溶于乙酸乙酯，室溫下加入1-哌嗪乙酰基吡咯啶和乙酸乙酯的溶液，攪拌8～14小時，過濾，收集固體，干燥，加水溶解，加入活性炭脫色，過濾，濾液用NaOH調pH＝10～13，用氯仿萃取，萃取物干燥濃縮后加入甲苯和環己烷的混合液，室溫析晶3～6小時，過濾干燥得產物；

3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯與乙酸乙酯的重量體積比為0.2～0.5g/ml；

1-哌嗪乙酰基吡咯啶與乙酸乙酯的重量體積比為0.1～0.5g/ml；

甲苯和環己烷的體積比為1∶(0.3～0.7)；

3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯與1-哌嗪乙酰基吡咯啶的摩爾比為1∶(1～1.05)。

8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(4)中，醇類和丙酮的混合溶劑的體積份數如下：醇類1～2份，丙酮3～4份。

9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的醇類為乙醇或異丙醇。