[發明專利]氯吡格雷硫酸氫鹽腸溶片及其制備

無效

• 申請號: 200810035984.1
• 申請日: 2008-04-14
• 公開（公告）號: CN101559044A
• 公開（公告）日: 2009-10-21
• 發明（設計）人: 金堅;黃志成;涂向平
• 申請（專利權）人: 慈博生物醫藥技術（上海）有限公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K31/4365;A61P7/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及一種氯吡格雷硫酸氫鹽腸溶片及其 制備，特別是用于抑制血小板聚集的化學制劑及其制備。

技術背景：

氯吡格雷硫酸氫鹽是一種血小板聚集抑制劑， 適用于有過近期發作的中風、心肌梗塞和確診外周動脈疾病 的患者，可以減少如心肌梗塞、中風和血管性死亡等動脈粥 樣硬化性事件的發生。氯吡格雷硫酸氫鹽的不良反應之一是 容易引起消化道出血，其他不良反應如腹痛、消化不良、胃 炎等，所以病人如果同時患有胃潰瘍、十二指腸潰瘍時，是 不適合使用普通的氯吡格雷硫酸氫鹽藥品的。

發明內容：

本發明的目的在于提供一種氯吡格雷硫酸氫鹽 腸溶片及其制備方法，這種方法在PH值低于5的條件下， 可以阻礙氯吡格雷硫酸氫鹽的崩解和釋放，而在PH值大于 6的條件下，能夠迅速崩解釋放氯吡格雷硫酸氫鹽。由于這 種方法中的獨特劑型，可以使得氯吡格雷硫酸氫鹽在胃中難 以崩解，可以減少對胃粘膜的刺激和由此引起的出血、腹痛 等消化道的不良反應。

本發明所涉及的含有氯吡格雷硫酸氫鹽的藥物組合物，經 過特殊配方可以通過胃部而不溶解，只有到了腸內才開始溶 解并釋放氯吡格雷硫酸氫鹽。為了達到這個目的，本發明包 括含有氯吡格雷硫酸氫鹽原料的腸溶包衣物的藥物組合物， 也包括粘合劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑。

本藥物組合物的成分中含有氯吡格雷硫酸氫鹽的活性成 份，氯吡格雷硫酸氫鹽的確切含量取決于腸溶片的實際用 途，例如，用于抑制血小板聚集的氯吡格雷硫酸氫鹽每日一 次的量為75毫克。

氯吡格雷硫酸氫鹽最好是整個處方重量的40-70％，在大 多數情況下，氯吡格雷硫酸氫鹽應該為整個處方重量的 50-60％。

本發明中的腸溶包衣顆粒部分，可以是活性原料也可以是 活性原料和一到數種輔料，其中包括粘合劑、填充劑、崩解 劑和潤滑劑等的混合物的包衣產品。與腸溶包衣顆?；旌蠅? 片的輔料可以包含一到數種輔料，其中包括粘合劑、填充劑、 崩解劑和潤滑劑。

粘合劑最好為微晶纖維素，但是其他的粘合劑也可以使 用，其中包括聚維酮，甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、交 聯聚維酮、阿拉伯膠、明膠、蔗糖。在本發明中，粘合劑最 好為整個處方重量的30-50％，在大多數情況下，粘合劑為整 個處方重量的35-40％。

在包衣顆粒制備和壓片過程中起潤滑作用的輔料最好為 硬脂酸鎂，如果硬脂酸鎂與氯吡格雷硫酸氫鹽有兼容性問題， 也可以采用其他潤滑劑如硬脂酸、滑石粉、氫化植物油。通 常潤滑劑的重量占整個處方重量的0.5-1％。

當腸溶包衣在腸內分解時，崩解劑可以加快片崩解的速 度。這些崩解劑包括纖維素、海藻酸、淀粉羥乙酸鈉、交聯 羧甲基纖維素鈉、預交化淀粉。

本發明的制備過程中，含有活性成份和輔料的腸溶包衣部 分，通過包衣的方法制粒。在制作固體片劑前，腸溶包衣顆 粒經過過篩去除粗粒，再與其他輔料加以混合。然后將該混 合物用合適的壓片機壓制成片劑。

該片劑可以是圓形片、長圓形片或其他形狀片劑。

通常這類片劑的直徑最好為6.5毫米，因為比較小的尺寸 可以使片劑更容易通過胃部。這類片劑的硬度最好為9-10kp， 最大差異幅度不超過8-12kp。

以下是制備一個尚未包衣的含有75毫克的氯吡格雷硫酸 氫鹽片芯的制備方法：

每片原料重量????????(毫克)

氯吡格雷硫酸氫鹽????75

微晶纖維素??????????60

硬脂酸鎂????????????0.33

包衣材料干重????????5.25

含有氯吡格雷硫酸氫鹽的混和物用腸溶包衣涂膜，藥物化 組合物的腸溶包衣可以在腸內釋放活性成份。本發明所用的 包衣將在藥片通過胃中(其PH值小于5，通過時間通常為 數小時)時有效的阻礙有效成份在胃中釋放，而在藥片到達 腸內(其PH值通常至少為6)時開始釋放活性成份。

腸溶包衣通常使用一種甲基丙烯酸共聚物，例如丙烯酸樹 脂。

雖然丙烯酸樹脂是可以優先選擇的腸溶聚合物，其他腸溶 包衣可以用用通過配方形成的包衣，如通過采用如聚醋乙烯 鄰苯二甲酸酯(PVAP)、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素等。

通常腸溶包衣為最終包衣后片劑重量的5-15％，在更精確 的范圍為6-12％或7％。