[發(fā)明專利]具有高溶解度的抗抑郁非共價復合物及其制備方法

無效

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• 申請日: 2008-04-10
• 公開（公告）號: CN101259283A
• 公開（公告）日: 2008-09-10
• 發(fā)明（設計）人: 潘婷婷;儲艷秋;周鳴飛;丁傳凡;呂娜;黃雷;葉雪雁;李建其
• 申請（專利權）人: 復旦大學;上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/495;A61K47/40;A61P25/24
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司
• 代理人: 陸飛;盛志范

技術領域

本發(fā)明屬于非共價復合物技術領域，具體涉及一種具有高溶解度的抗抑郁非共價復合物及其制備方法。

背景技術

抑郁癥是一種常見的精神疾病。隨著社會的發(fā)展，人們的生活節(jié)奏正變得越來越快，生活壓力也越來越大，這些因素使得抑郁癥患者有日趨增多的趨勢。目前，常用治療抑郁癥的藥物大致分為三類：即，三環(huán)類抗抑郁劑、單胺氧化酶抑制劑及雜環(huán)類抗抑郁劑。其中三環(huán)類抗抑郁劑是目前應用最廣泛的抗抑郁藥，如丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林等，不過此類藥物起效較慢。因此，尋找療效好、安全性高、起效快的抗抑郁新藥的研究仍然為醫(yī)藥領域中的熱點之一。

SIPI5838(分子式：C₂₅H₂₉ClN₂O₂·2HCl·2H₂O，分子量533.92)和SIPI5824(分子式：C₂₈H₃₅ClN₂O₂·2HCl，分子量539.96)是根據藥靶定向設計和合成的具有抗抑郁活性的一類化合物，它們不僅在體外試驗中對5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)及多巴胺(DA)再攝取具有三重選擇性抑制作用，而且在體內表現出顯著的抗抑郁活性，具有起效快、副反應小等特點。然而，該類新化合物較差的水溶性限制了它們作為口服藥和注射藥劑的臨床應用。因此，增加該類化合物在水溶液中的溶解度，提高它在體內的濃度和生物利用度，對于增強其藥效，進一步降低毒性，并成為具有開發(fā)前景的抗抑郁候選新藥，具有重要的意義和應用價值。

在醫(yī)藥研究領域中，增加化合物溶解度的方法主要有以下幾種，即，固體分散法、納米技術法和助溶劑法等。前兩種方法是增加溶解度的有效方法，但存在步驟多，成本高等問題，并具有一定的局限性。目前比較常用的方法是助溶劑法，即通過改變溶劑組成，使得化合物的溶解度上升。常用的助溶劑為有機溶劑，但由于有機溶劑具有一定的毒性，對人體刺激性較大，長期使用有機溶劑作為助溶劑對人體健康是不利的。因此，探索更有效和更安全的提高化合物溶解度的方法，一直是人們追求的目標之一。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供一種具有高溶解度的抗抑郁非共價復合物及其制備方法。

環(huán)糊精(cyclodextrin，簡稱CD)是由環(huán)糊精葡萄糖轉移酶作用于淀粉而生成的各種環(huán)狀低聚糖的總稱，一般由6-12個D-(+)-葡萄糖(吡喃型)殘基經α-1，4-糖苷鍵連接而成，目前研究得較多的是含有6、7、8個葡萄糖單元的分子，分別稱為α-，β-和γ-環(huán)糊精(β-環(huán)糊精的結構式見圖1)。由于β-環(huán)糊精來源于食物中的淀粉成份，其LD₅₀(半數致死量)為大鼠口服大于12000mg/kg，因此可以認為將β-環(huán)糊精用作口服藥物中的一個組分不會引起毒性。

環(huán)糊精的形狀像一個無底的圓筒狀的桶。以β-環(huán)糊精為例，其桶形的頂部和底部分別有7個1°羥基和14個2°羥基互成氫鍵，因而形成的大分子的外部是親水的。由于1°羥基能自由旋轉，使空腔的一部分被遮蓋，而2°羥基有相當剛性，不能自由旋轉，導致1°羥基構成的頂部的內徑略小于底部。環(huán)糊精的內腔是由葡萄糖分子中的C-C鍵、C-H鍵和C-O鍵組成，因而使內腔有很強的疏水性。由于環(huán)糊精能夠提供一個疏水結合部位，它作為主體分子(Host)可以包合各種適當的客體分子(Guest)，如有機小分子等。值得一提的是與環(huán)糊精形成復合物后，客體分子的水溶性會有明顯的提高。例如，Geckeler報道通過苯二胺和β-環(huán)糊精連接后，可將不溶于水的C₆₀變成水溶性的復合物。由于C₆₀是可用于制備清除自由基化合物的前體，因此該發(fā)現引起了人們對環(huán)糊精非共價復合物的極大興趣。然而，環(huán)糊精復合物的穩(wěn)定性取決于主體疏水空腔內的容積，以及客體分子的大小、性質及空間構型等。換句話說，環(huán)糊精對客體分子有一定的識別能力，只有當客體分子與環(huán)糊精疏水腔的幾何形狀相匹配時，形成的復合物才能穩(wěn)定。

SIPI5838和SIPI5824是兩類抗抑郁化合物，結構式中均含有疏水基團苯基，其直徑為，小于環(huán)糊精疏水腔的直徑()，是一種可與環(huán)糊精包合的化合物，因此本發(fā)明將環(huán)糊精與SIPI5838和SIPI5824通過包合形成非共價復合物，從而得到高溶解度抗抑郁化合物。該復合物中β-環(huán)糊精與抗抑郁化合物的摩爾比為1∶5-5∶1。迄今為止，有關用β-環(huán)糊精與抗抑郁類藥物形成非共價復合物來提高其溶解度的研究尚未見報道。