[發明專利]針對人c-Jun氨基末端激酶的小RNA分子在老年癡呆癥中的作用

無效

• 申請號: 200810035449.6
• 申請日: 2008-04-01
• 公開（公告）號: CN101549147A
• 公開（公告）日: 2009-10-07
• 發明（設計）人: 景乃禾;沈承勇;陳永峰
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海生命科學研究院
• 主分類號: A61K38/10
• 分類號: A61K38/10;A61K38/16;A61P25/28
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 范 征

技術領域

本發明屬于生物技術領域，更具體的，本發明涉及c-Jun氨基末端激酶(JNK)信號通路與γ分泌酶依賴的淀粉樣蛋白(Aβ)產生的相關性，以及針對人c-Jun氨基末端激酶的小RNA分子在老年癡呆癥中的作用。

背景技術

阿爾茨海默癥(Alzheimer’s?disease，AD)又叫老年癡呆癥，是目前世界上最嚴重最普遍的神經退行性疾病，目前世界上約有2000萬人患有這種疾病。它的臨床病理特征表現為：早期，病人記憶開始衰退，尤其短期記憶能力明顯減弱。中期，病人記憶進一步衰退，生活行為混亂，對周圍事物辨別困難。晚期，病人性格嚴重變異，生活難以自理，最終提前死亡。AD病人腦內的病理切片結果顯示有三個典型的病理特征：沉積在細胞外的老年斑(Senile?plaque，SP)，細胞內的神經纖維纏結(Neurofibrillary?tangles，NFT)和神經元的丟失(Neuronalloss)。其中老年斑中的主要成分是β-淀粉樣蛋白(Amyloid?β-peptide，Aβ)，它的產生和積累被認為是造成AD的主要原因。在病人年輕時期，Aβ蛋白含量很低，和正常人沒有明顯差別。但是隨著病人年齡的增長，腦內的Aβ蛋白的含量開始增加，Aβ蛋白的含量以指數形式增加，最后造成災難性的后果。但是，到目前為止，對于AD中晚期的淀粉樣蛋白加速產生積累的原因還不是很清楚。

Aβ蛋白是一個含有39-43氨基酸的肽段，它由其前體蛋白APP經過分泌酶水解而來。全長APP蛋白在腦內的主要形式是APP695，成熟的APP單次跨膜，屬于I-型跨膜類蛋白，N端含有一個17個氨基酸的信號肽。APP蛋白大部分位于細胞外，胞內部分是很短的APP蛋白C末端。APP被運輸到細胞表面后，經過兩種不同的代謝方式。根據最終是否產生Aβ，可以分為淀粉樣蛋白途徑和非淀粉樣蛋白途徑。β分泌酶和α分泌酶分別介導了這兩個過程，所以又叫做β分泌酶代謝途徑和α分泌酶代謝途徑。上述兩種途徑產生的C99和C83都被γ分泌酶水解。γ分泌酶是一個有四個組分構成的復合物，屬于天冬氨酸酶家族，其中早老素蛋白(Presenilin，PS)是γ分泌酶的酶活中心成員，另外三個成員Nicastrin(Nct)，早老蛋白增強因子-2(PEN-2)和Anterior?pharynxdefective?1?protein(Aph-1)負責復合物的組裝，底物識別。PS1的基因敲除小鼠體內Aβ的含量明顯降低，γ分泌酶活性下降。90％以上的家族性AD病癥都和PS1的突變體有關，因此，一直以來γ分泌酶受到了研究人員的極大興趣。雖然目前對γ分泌酶復合物的生化特性已有比較清晰的了解，但是對于它活性的調控還不清楚，尤其是作為占有90％以上的散發性老年病中的γ分泌酶如何受到調控，將是一個十分有意義的問題。

氧自由基(ROS)是體內新陳代謝過程中帶來的副反應，氧自由基產生和清除在正常體內受到嚴格的調控，當氧自由基的產生多于清除時，就會產生氧化應激(Oxidative?stress)。H₂O₂，OH-，O^-₂屬于氧自由基。在AD病人腦中，氧化應激修飾的DNA，蛋白，脂類都高于正常病人，尤其在神經纖維纏結，老年斑富集區域有著比較高的濃度。因此，氧自由基和AD發病之間有著密切的關系。一般認為，在體外，Aβ單體逐漸聚合成可溶性Aβ寡聚體的過程中，Cu⁺/Fe²⁺的輔助下，能夠產生過氧化氫。而且，有報道顯示，Aβ的神經毒性需要通過氧自由基來介導。將神經突觸暴露于Aβ共培養中，細胞出現離子濃度失衡，谷胱酰胺釋放受阻等缺陷，這些都受到了氧自由基的介導。因此，經典的Aβ假說認為，由于先天性家族突變或后天環境影響，使得淀粉樣蛋白逐漸在體內沉積，產生的寡集體Aβ具有神經毒性，很重要的一條通路就是能夠造成氧化應激攻擊線粒體，使細胞內鈣離子水平失衡，并激活下游一系列激酶。激酶的活化又引起神經纖維蛋白Tau的過量磷酸化，造成后者在細胞內的異常纏結，對細胞合成運輸，以及其他正常生理功能都帶來嚴重影響，最后造成細胞元的死亡和丟失，病人呈現癡呆的癥狀。