[發明專利]可用于抗腫瘤的紫草酮肟衍生物

無效

• 申請號: 200810035222.1
• 申請日: 2008-03-27
• 公開（公告）號: CN101265212A
• 公開（公告）日: 2008-09-17
• 發明（設計）人: 李紹順;趙立明
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: C07C251/40
• 分類號: C07C251/40;C07C249/08;A61K31/15;A61P35/00
• 代理公司: 上海交達專利事務所
• 代理人: 王錫麟;王桂忠

技術領域

本發明涉及一類醫藥技術領域的衍生物，具體是一類可用于抗腫瘤的紫草酮肟衍生物。

背景技術

目前臨床上應用的許多抗腫瘤藥物都是天然產物或來源于天然產物，如喜樹堿、長春堿、長春新堿等。紫草素類化合物是自然界中廣泛存在的一類天然產物，有很多研究顯示該類化合物有著顯著的抗腫瘤活性，但至今為止還沒有此類化合物被作為抗腫瘤藥物應用于臨床，這主要是因為此類化合物的毒性和水溶性較差而限制了它們的應用。紫草素的毒性可能來源于兩個方面：(1)萘醌在生物還原劑的作用下使側鏈羥基離去而產生的烷基化作用導致廣泛的細胞毒性。(2)萘茜結構與金屬離子的絡合作用，導致生物體的離子失衡引起的毒副作用。因此若能采用適當的方法改善其毒性并增加水溶性，將為成功開發能夠在臨床上使用的紫草素類抗腫瘤藥物打下良好的基礎。肟的極性較強，在化合物中引入極性強的基團將會極大的改善化合物的親水性。

經對現有技術文獻的檢索發現，對紫草素類化合物進行結構改造主要是對其側鏈上羥基酯化進行的修飾，如：中國專利，公開號：CN1420111，名稱：一類萘茜衍生物及其制備方法和用途，又如中國專利，公開號：CN1112363，名稱：制備5，8-二氫萘醌衍生物的方法，新的5，8-二氫萘醌衍生物和它們作為抗癌藥的用途，該兩項技術未記載將側鏈羥基氧化成羰基然后在紫草素結構引入肟的內容。

發明內容

本發明針對現有技術存在的不足，提供一類可用于抗腫瘤的紫草酮肟衍生物，并測定了其抗腫瘤活性，通過對紫草素進行結構修飾和改造，得到毒性降低和水溶性增強的抗腫瘤化合物。

本發明是通過以下技術方案實現的，所述的可用于抗腫瘤的紫草酮肟衍生物，即6-取代的5，8-二甲氧基-1，4-萘醌衍生物，具有如下的結構通式：

R為烷基，芳烷基。

更具體，R為氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，正戊基，3-甲基-2-丁烯基，正己基，苯甲基，肉桂基。

本發明上述紫草酮肟衍生物是以1，4，5，8-四甲氧基萘甲醛為原料，經與異戊烯溴化鋅反應，引入紫草素六碳側鏈，再對側鏈羥基進行氧化得羰基化合物，然后與鹽酸羥胺反應，再將生成的肟用不同的鹵代烷醚化，得2-取代-1，4，5，8-四甲氧基萘，最后經硝酸鈰胺(CAN)氧化脫甲基得目標化合物。運用以上方法合成了共計11個目標化合物，目標化合物的結構見表1。

表1紫草酮肟衍生物的結構(波譜數據見實施例)

實驗測定了不同濃度下部分化合物對人肺癌細胞A549和人白血病細胞HL-60的生長抑制作用，結果列于表2和表3中。實驗結果表明所有被測的紫草酮肟衍生物在實驗的濃度范圍內均具有一定的腫瘤細胞抑制作用。

表2紫草酮肟衍生物對A549人肺癌細胞生長的抑制率(％)

表3紫草酮肟衍生物對HL-60人白血病細胞生長的抑制率(％)

本發明將紫草素的側鏈醇羥基氧化成酮并制成肟醚，一方面，羰基肟的引入將原來紫草素結構中側鏈的羥基掩蔽；另一方面，肟的極性較強，能改善化合物的親水性。另外，萘茜母核羥基的甲基化可以掩蔽與金屬離子絡合而導致的毒副作用。本發明藥理實驗結果顯示所合成的化合物均具有一定的抑制腫瘤細胞生長的作用，與母體化合物紫草素相比，可能使其廣泛的細胞毒作用降低，水溶性得到改善。

附圖說明

圖1為本發明化合物合成線路圖

具體實施方式

下面對本發明的實施例作詳細說明：本實施例在以本發明技術方案為前提下進行實施，給出了詳細的實施方式和具體的操作過程，但本發明的保護范圍不限于下述的實施例。

如圖1所示，本發明所述紫草酮肟衍生物是以1，4，5，8-四甲氧基萘甲醛1為原料，經與異戊烯溴化鋅反應，引入紫草素六碳側鏈，再對側鏈羥基進行氧化得羰基化合物3，然后與鹽酸羥胺反應，再將生成的肟4用不同的鹵代烷醚化，得2-取代-1，4，5，8-四甲氧基萘5-14，最后經硝酸鈰胺(CAN)氧化脫甲基得目標化合物15-24。

實施例1

2-(1-羥基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘2

氮氣保護下，活化鋅粉(5g，0.077mol)置于干燥的四氫呋喃(100ml)中，滴加溴代異戊烯(4ml，0.035mol)，反應液室溫攪拌1小時，濾去鋅粉備用。