[發(fā)明專利]順－1.3－二取代芐基咪唑啉－2－酮－2H－呋喃并[3.4－d]咪唑－2,4,6－三酮的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810032504.6
• 申請日: 2008-01-10
• 公開（公告）號: CN101245069A
• 公開（公告）日: 2008-08-20
• 發(fā)明（設計）人: 陳芬兒;戴惠芳;黃建;吳程;盛浩;熊非
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07D491/04
• 分類號: C07D491/04
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司
• 代理人: 陸飛;盛志范

技術領域

本發(fā)明屬有機化學技術領域，具體涉及一種是順-1.3-二取代芐基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3.4-d]咪唑-2，4，6-三酮(環(huán)酸酐，I)制備方法。

式中R₁為氫、C₁～C₆烷基、苯基、對甲苯基、對甲氧基苯基、3、4-二甲基苯基、3、4-二甲氧基苯基、3、4、5-三甲基苯基、3、4、5-三甲氧基苯基或對氯苯基、Ar為苯基、對甲苯基、對甲氧基苯基、3、4-二甲基苯基、3、4-二甲氧基苯基、3、4、5-三甲基苯基、3、4、5-三甲氧基苯基、對氯苯基、噻吩基、呋喃基或萘基。

背景技術

(3aS，6aR)-1，3-二取代芐基-四氫-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮(I)是合成d-生物素(d-Biotin，維生素H，輔酶R)的關鍵中間體。美國專利2489232描述了1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸與乙酸酐脫水關環(huán)制備順-1.3-二芐基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3.4-d]咪唑-2，4，6-三酮(環(huán)酸酐，I)的制備方法，但反應條件和收率均未披露，在我們研究過程中(高等學校化學學報，2001，22，1141)，發(fā)現(xiàn)1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸與乙酸酐的摩爾比必須在1∶3反應才能進行，收率90％，然而，仍有5～10％1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸原料未反應完全，即使反應時間延長至40h環(huán)酸酐I含量僅為90～93％，難以得到高純度的產品，而且反應后形成大量的乙酸酐和乙酸混合物，兩者不易分離套用。陳芬兒等(高等學校化學學報，2001，22，1141)在上述體系中加入催化量的磷酸反應在3h內幾乎定量完成反應，收率＞98％，但1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸與乙酸酐摩爾比仍然需要1∶3反應才能完成，否則反應難以進行完全，未從根本上妥善解決這些弊端。

發(fā)明內容

本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術的不足，提供一種高效和低成本的順-1.3-二取代芐基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3.4-d]咪唑-2，4，6-三酮(環(huán)酸酐，I)制備方法。

本發(fā)明將1，3-二取代芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸與酸鹵在有機溶劑中進行脫水、關環(huán)，即得順-1.3-二取代芐基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3.4-d]咪唑-2，4，6-三酮(環(huán)酸酐，I)。此方法反應條件溫和，產品純度＞99.5％。其反應路線為：

本發(fā)明中，所用的酰鹵為C₁～C₆脂肪酰鹵或取代芳香酰鹵，鹵素為氯和溴。

在本發(fā)明中，1，3-二取代芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸(環(huán)酸)與酰鹵的摩爾比為1∶1～5，反應即可順利進行。

所用的有機溶劑如：苯、甲苯、二甲苯等芳香烴之任一種或1，1，2-三氯乙烷、1，2，3-三氯丙烷、四氯乙烯、1，2，3-三氯丙烯等鹵代烴之任一種均是良好的溶劑，此兩類溶劑來源方便，價格均較便宜。1，3-二取代芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸與有機溶劑的重量體積比為1∶6～20g/ml，在反應過程中即可達到良好的溶解性能。該反應也可在無溶劑中進行。

本發(fā)明中，反應溫度可控制在20～135℃范圍。合適的反應時間為0.5～2h。

本發(fā)明最佳反應條件為：

1)1，3-二取代芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸(環(huán)酸)與乙酰氯的摩爾比為1∶1.5～5反應能順利完成。

2)避免使用有機溶劑，降低成本，減少污染，。

3)該反應最佳的反應溫度為45～60℃。反應時間1～2h最為適當。

具體實施方式：

實施例1將1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸(35.5g，0.10mol)，乙酰氯(8.56mL，0.12mol)和甲苯(355mL)置反應瓶中，加熱攪拌回流1h。減壓抽去多余的乙酰氯和乙酸，得白色粉末I(33.7g，99％)，mp?236～237℃.含量99.5％(HPLC)。