[發(fā)明專利]手性1,4－二氫－4－(3－硝基苯基)－3, 5－吡啶二羧酸酯及其制備方法與應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810031794.2
• 申請日: 2008-07-17
• 公開（公告）號(hào): CN101357901A
• 公開（公告）日: 2009-02-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡艾希;伍小云;黃紅林
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D211/90
• 分類號(hào): C07D211/90;A61K31/435;A61P9/08
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• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類新手性化合物及其制備方法和應(yīng)用，具體是手性1，4-二氫-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

1，4-二氫吡啶類鈣拮抗劑是20世紀(jì)60年代后期研究開發(fā)的一類新藥，具有L亞型鈣離子通道特殊選擇性，是目前臨床上特異性最高、作用最強(qiáng)，應(yīng)用最廣泛的一類鈣拮抗劑，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界共上市1，4-二氫吡啶類鈣拮抗劑已30多種。阿雷地平(Aranidipine)是日本Taiho公司于1996年上市的1，4-二氫吡啶類鈣拮抗劑，它的結(jié)構(gòu)新穎，在側(cè)鏈含有羰基，能立體選擇性地抑制鈣通道，與受體結(jié)合和解離的速度較慢，降壓效果顯著持久，是一種強(qiáng)效長效鈣通道抑制劑。

根據(jù)1，4-二氫吡啶鈣拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系，在藥物酯基側(cè)鏈中引入大基團(tuán)可以延遲代謝，以化合物Aranidipine為模型，對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，在藥物酯基側(cè)鏈引入取代的苯環(huán)或萘環(huán)，通過苯環(huán)或萘環(huán)的脂溶性和大的取代基團(tuán)的空間位阻，影響藥物與受體的結(jié)合，從而改變藥物的代謝學(xué)性質(zhì)，延遲代謝，化合物在作用時(shí)間、生物利用度和選擇性方面具有一定的改善。

當(dāng)1，4-二氫吡啶化合物為不對稱時(shí)，它的異構(gòu)體的活性差異很大，一般不管旋光方向如何，都是S-型對映體常有較強(qiáng)的活性，如，阿雷地平的優(yōu)對映體是S-阿雷地平，起主要的藥理作用。

基于基礎(chǔ)研究的發(fā)現(xiàn)和歷史上重大藥害事件的教訓(xùn)，1992年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)布了手性藥物指導(dǎo)原則，要求藥物發(fā)展商在新藥的使用說明中必須明確量化每一種對映異構(gòu)體的藥效作用和毒理作用，并且當(dāng)兩種異構(gòu)體有明顯的藥效和毒理作用差異時(shí)，必須以光學(xué)純的藥品上市。

光學(xué)活性1，4-二氫吡啶的合成方法有化學(xué)拆分法，酶拆分，以及手性合成等方法。其中，酶在酸堿性較強(qiáng)的條件下，穩(wěn)定性較差，重復(fù)利用性差，與底物和反應(yīng)物分離困難等，阻礙了酶法在實(shí)際生產(chǎn)中的應(yīng)用。不對稱合成以手性輔助劑為原料，價(jià)錢昂貴、反應(yīng)中使用的量多，因而成本較高。化學(xué)拆分法是非常重要的一種方法，因?yàn)?，4-二氫吡啶環(huán)上1位氮堿性弱，不能形成穩(wěn)定的鹽，因此，對于側(cè)鏈不含有堿基的化合物不能直接用結(jié)晶法拆分。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一類手性1，4-二氫-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯。本發(fā)明的目的還在于提供所述手性1，4-二氫-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯的制備方法。

本發(fā)明的目的還在于提供所述1，4-二氫-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯在制藥中的應(yīng)用。

本發(fā)明的手性1，4-二氫-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式和立體結(jié)構(gòu)式：

其中，R選自：C₁～C₄烷基；Ar＝苯環(huán)，取代苯環(huán)，萘環(huán)，取代萘環(huán)。

手性1，4-二氫-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯其特征在于式I絕對構(gòu)型為S；式II絕對構(gòu)型為R。

手性1，4-二氫-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

(1)以辛可尼或辛可尼定在適宜溶劑中進(jìn)行拆分得到光學(xué)活性1，4-二氫-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶單羧酸(III)。

(2)光學(xué)活性1，4-二氫-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶單羧酸與α-鹵代芳基乙酮(IV)在堿存在下于極性非質(zhì)子溶劑中，適宜的溫度反應(yīng)過夜。

(3)反應(yīng)液用水稀釋，乙酸乙酯萃取，水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，殘留液靜置析晶或柱層析分離得手性1，4-二氫-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯；

手性1，4-二氫-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯的制備方法，其特征在于步驟(1)的溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、水、丙酮、苯、取代苯、乙酸乙酯、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜中的一種或幾種。

手性1，4-二氫-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯的制備方法，其特征在于步驟(2)中的堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、三丁胺、哌啶和吡啶中的一種或幾種。手性1，4-二氫-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯的制備方法，其特征在于步驟(2)中極性非質(zhì)子溶劑為四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜中的一種或幾種。手性1，4-二氫-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯的制備方法，其特征在于步驟(2)中適宜的溫度為-20℃～150℃。