[發明專利]一種新的復方頭孢他啶舒巴坦鈉的檢測方法

無效

• 申請號: 200810030087.1
• 申請日: 2008-08-11
• 公開（公告）號: CN101650356A
• 公開（公告）日: 2010-02-17
• 發明（設計）人: 王霆;鄧桂興;馬宏強;孫明杰
• 申請（專利權）人: 廣州威爾曼新藥開發中心有限公司;湘北威爾曼制藥有限公司
• 主分類號: G01N33/15
• 分類號: G01N33/15;G01N30/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

發明背景：

頭孢他啶(Ceftazidime)是由Callaghan等人于1978年研制成功的第三代半 合成頭孢菌素類抗生素，其特點是對綠濃桿菌、腸桿菌屬、厭氧菌、脆弱性桿菌等有 殺菌作用；同時仍對各種革蘭氏陽性及陰性菌有較大的抗菌活性；對酶十分穩定、安 全，副作用小且抗菌譜廣泛，因而被認為是氨基糖甙類抗生素的理想取代品。該產品 上市多年，在全世界多個國家與地區使用，受到廣泛好評，至今仍是臨床一線用藥(劉 煜婷，2004)。由于大量和廣泛的臨床應用，甚至近年來濫用的出現，臨床上產生了 耐頭孢他啶的耐藥菌，如耐藥的檸檬酸細菌屬和普通變形桿菌的假單胞菌屬和腸桿菌 科，克雷伯氏菌屬，以及抗青霉素的葡萄球菌、單核細胞增多性李司忒(氏)菌。導致 細菌耐藥的最主要機制為產生特異性的β-內酰胺酶，包括由質粒介導的超廣譜β-內 酰胺酶(Extended?Spectrum?β-Lactamase，ESBLs)和主要由染色體編碼的AmpC酶 (Matindale?2002；Jacoby?GA?et?al，1991；李真等，2002)。舒巴坦鈉(Sulbactam Sodium)是一個廣譜酶抑制劑，雖對大多數臨床感染菌不具有或僅具有微弱的抗菌活 性，但它是不可逆的β-內酰胺酶抑制劑，可顯著增強β-內酰胺類抗生素對細菌的抗 菌活性。因此，采用“抗生素+β-內酰胺酶抑制劑”的復方組合能有效地抑制了產酶 菌的耐藥問題。由這種思路開發的復方制劑如“阿莫西林克拉維酸”、“頭孢哌酮鈉舒 巴坦鈉”、“哌拉西林鈉舒巴坦鈉”等在臨床上獲得了很大的成功。按照協同式藥物組 合的研發思路，我們開發了“注射用頭孢他啶舒巴坦鈉”。頭孢他啶和舒巴坦鈉兩者 合用后，具有良好的協同作用，可增加頭孢他啶的抗菌活性，并擴大其抗菌譜。

之前對于頭孢他啶、舒巴坦鈉均有比較成熟的檢驗方法(彭軍等，2001；)，但由 于以前沒有復方制劑，實踐中均是對單一成分做檢測，因此針對兩者混合后的復方的 檢驗需要建立新的檢測方法，這樣的檢測方法必須同時能夠檢測出復方中單一成分的 含量和有關雜質，同時，這一檢測方法對單一成分的測定還不能受到另一成分的影響， 而且能夠達到專屬靈敏、簡便操作等要求，并能夠在制劑工廠以及各地檢測機構或醫 院的條件下對產品質量進行檢查，針對這樣的要求我們建立了一個新的檢測復方頭孢 他啶舒巴坦鈉的方法。

發明內容：

我們采用在工廠、藥品檢驗所、醫院等單位的條件下容易開展的高效液相色譜法 (HPLC)，通過優化流動相、流速、檢測波長等指標，建立了一種新的檢測方法，這 種方法可以同時檢測復方頭孢他啶舒巴坦鈉中兩種單一成分的含量和有關物質，而不 會出現兩種成分相互影響與干擾，該方法簡便易行、操作步驟少，方法專屬性強、靈 敏度高、線性范圍大、重復性好等，可用于復方制劑和原料的常規檢測。

專利實例：

實施例一、復方原料與制劑的初步檢測

實驗采用“注射用頭孢他啶舒巴坦鈉”，比例為2∶1，規格為2.0g，因其他配比 和規格在制劑上簡單的裝量變化，其原料來源、制備工藝均無顯著差異。故用該配比、 規格樣品進行研究。

試驗樣品為白色或類白色粉末或結晶性粉末，進行以下各種試驗。

1、鑒別試驗：

該復方中有鈉離子的存在，故灼燒時應呈現鈉鹽的火焰反應。取鉑絲，用鹽酸濕 潤后，蘸取本品，在無色的火焰中燃燒，火焰即顯鮮黃色。

碳酸鹽化學鑒別

因本品的頭孢他啶原料中已混有碳酸鈉，加強酸能使碳酸根游離成碳酸并分解成 為二氧化碳，二氧化碳又與鈣離子復合生成沉淀。取本品適量，加稀酸，即泡騰，發 生二氧化碳，導入氫氧化鈣試液中，生成白色沉淀。

兩種組分舒巴坦鈉和頭孢他啶極性不同，可通過HPLC法進行分離，并用對照品進 行對照鑒別。取本品和舒巴坦和頭孢他啶的標準品，分別用流動相制成每1ml含 0.48mg頭孢他啶和0.08mg舒巴坦鈉的溶液，按照本專利以下描述的含量測定項下高 效液相色譜法試驗，結果供試品峰與對照品峰一致。(試驗方法見實施例二、三)

2.檢測試驗

試驗樣品酸度檢查：取試驗樣品加注射用水制成每ml含100mg的溶液，用酸度 計測定，結果試驗樣品的pH在5.5-7.5之間，為合格產品。