[發(fā)明專利]一種新注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀復(fù)方粉針劑制劑及其制備技術(shù)

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810030085.2
• 申請(qǐng)日: 2008-08-11
• 公開（公告）號(hào): CN101647779A
• 公開（公告）日: 2010-02-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王霆;鄧桂興;馬宏強(qiáng);孫明杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣州威爾曼新藥開發(fā)中心有限公司;湘北威爾曼制藥有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/14
• 分類號(hào): A61K9/14;A61K31/43;A61K31/424;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一種復(fù)方抗生素及制備工藝和一種新的注射包裝形式。?

背景技術(shù)：

阿莫西林(或其鈉鹽，阿莫西林鈉)屬β內(nèi)酰胺類抗生素，具有抗菌譜廣、體內(nèi)殺菌力強(qiáng)、吸收好(75～90％)、達(dá)峰時(shí)間短(1～2小時(shí))的特點(diǎn)，自20世紀(jì)60年代上市已來，一直在臨床上得到廣泛使用。但由于產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶致病菌株越來越廣泛的出現(xiàn)，致病菌可使阿莫西林分子中的β內(nèi)酰胺環(huán)易被水解失去活性而產(chǎn)生耐藥性。克拉維酸鉀是從鏈霉菌的培養(yǎng)液中分離獲得的氧青霉烷化合物，含一個(gè)β內(nèi)酰胺環(huán)，它只有微弱的抗菌活性，但具有強(qiáng)大的廣譜β內(nèi)酰胺酶抑制作用，可保護(hù)不耐酶的β內(nèi)酰胺類抗生素，使之不被細(xì)菌產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺酶水解滅活，從而加強(qiáng)β內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌作用。?

將克拉維酸鉀與阿莫西林鈉聯(lián)合應(yīng)用，就解決了抗阿莫西林菌的耐藥性問題，克拉維酸鉀通過保護(hù)阿莫西林鈉免遭β-內(nèi)酰胺酶的水解而使阿莫西林鈉繼續(xù)發(fā)揮其殺菌作用。該復(fù)方制劑的抗菌譜較阿莫西林有所擴(kuò)大，較大多數(shù)廣譜抗生素(如頭孢噻肟、頭孢他啶、喹諾酮類抗菌劑等)的抗菌活性強(qiáng)，特別對(duì)呼吸道感染的肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、粘膜炎布蘭漢菌等；尿路感染的大腸埃希菌、變形菌屬、葡萄球菌屬、腸球菌屬等；皮膚及其附屬結(jié)構(gòu)感染的葡萄球菌屬、厭氧菌(脆弱擬桿菌、普雷沃菌等)等感染性疾病耐藥菌株的活性最強(qiáng)。以上可以得出：阿莫西林鈉/克拉維酸鉀藥物中，具有抑菌滅菌作用的物質(zhì)是阿莫西林鈉，藥品中的克拉維酸鉀作為不可逆β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其作用就在于抑制細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶的活性，不可逆得與酶的活性位點(diǎn)結(jié)合，使抗生素不受破壞，從而保證了抗生素的抑菌作用。?

由于單體克拉維酸鉀化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，因此通常情況下市售的產(chǎn)品一般為阿?莫西林鈉與克拉維酸鉀的混合物形式，比例為2:1、5:1等。根據(jù)臨床使用需要，阿莫西林鈉克拉維酸鉀制劑已經(jīng)開發(fā)了多種不同比例的產(chǎn)品，如口服片劑2:1、5:1和7:1等。目前國內(nèi)外開發(fā)的阿莫西林鈉克拉維酸鉀口服制劑有2:1、5:1和7:1等，其中7:1的制劑由于配方合理，抗菌效果強(qiáng)等特點(diǎn)，已經(jīng)證明阿莫西林鈉:克拉維酸鉀為7:1時(shí)是最佳比例，在臨床上有很大的優(yōu)勢(shì)。?

由于注射制劑起效快等特點(diǎn)，在阿莫西林鈉克拉維酸鉀口服制劑的基礎(chǔ)上也開發(fā)了注射制劑，但目前臨床僅有5:1的注射制劑。由于存在技術(shù)上的難度，尚未有人開發(fā)7:1或其他比例的注射制劑。由于無菌標(biāo)準(zhǔn)、原料含水量、結(jié)晶以及穩(wěn)定性等原因，無法通過直接采用7:1口服制劑原料改變成注射制劑原料，也就是說不能簡單地將7:1口服制劑改成7:1的注射制劑，必須解決原料生產(chǎn)工藝，切實(shí)制備出7:1注射級(jí)混合原料。?

本專利改進(jìn)生產(chǎn)工藝，制備出7:1原料進(jìn)而開發(fā)出注射劑7:1原料與產(chǎn)品，提高產(chǎn)品安全性，提高了藥物穩(wěn)定性。同時(shí)由于克拉維酸鉀的生產(chǎn)成本高又有青霉素類反應(yīng)，因此在確保療效的基礎(chǔ)上將一般的阿莫西林鈉/克拉維酸鉀的5:1比例調(diào)節(jié)到7:1，降低了克拉維酸鉀的用量，不僅相應(yīng)減小了副反應(yīng)幾率，而且工業(yè)成本也可以大幅下降。?

發(fā)明內(nèi)容：

鑒于目前該復(fù)方藥物制劑出現(xiàn)的不足，我們對(duì)原料與制劑的生產(chǎn)工藝進(jìn)行了改進(jìn)，對(duì)配方比例進(jìn)行了調(diào)整。使得其成本下降的同時(shí)，延長了藥品有效期限，同時(shí)亦保證了藥物的療效。?