[發明專利]一種CXCR4拮抗劑重組蛋白SDF－1βP2G及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 200810030039.2
• 申請日: 2008-08-06
• 公開（公告）號: CN101333531A
• 公開（公告）日: 2008-12-31
• 發明（設計）人: 譚毅;李校堃;蔡露
• 申請（專利權）人: 溫州醫學院
• 主分類號: C12N15/12
• 分類號: C12N15/12;C12N15/63;C12N15/70;C07K14/47;A61K38/17;A61P7/00;A61P9/10;A61P35/00;A61P35/04;A61P19/02
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司
• 代理人: 裘暉;陳燕嫻

技術領域

本發明屬于生物技術領域，特別涉及一種能拮抗趨化因子受體CXCR4、促進缺血后血流恢復和血管再生的重組蛋白SDF-1βP2G的制備和應用。

背景技術

促進血管發生和新血管生成是挽救嚴重缺血組織或器官功能衰竭的有效治療策略(Urbich?and?Dimmeler，Circ?Res，2004，95：343-353)。利用促血管生成因子如VEGF(Schratzberger?et?al.，Nat?Med，2000，6：405-413)，FGF-2(Cao?et?al.，Nat?Med，2003，9：604-613；Khurana?and?Simons，Trends?Cardiovasc?Med，2003，13：116-122)和SDF-1(Jin?et?al.，Nat?Med，2006，12：557-567)治療下肢嚴重缺血患者獲得了短期療效，但其長期療效仍未得到臨床證實(Jin?et?al.，Nat?Med，2006，12：557-567)。組織損傷常伴隨著血管再生微環境的破壞，使得損傷部位周圍或外源性的成血管祖細胞(Progenitor?cells)難以順利進入損傷部位促進血管發生和新血管形成。越來越多的證據表明，骨髓中的成血管祖細胞能被動員并趨化至缺血部位啟動血管新生過程，從而及時快速的促進血管發生和新血管形成(Rafii?and?Lyden，Nat?Med，2003，9：702-712)。

自體骨髓來源的細胞能夠遷移至缺血部位并分化成內皮細胞、促進新血管形成，通過動員以增加外周血中可直接遷移至缺血部位的成血管細胞的數量是一種很有前景的治療策略(Broxmeyer，Curr?Opin?Hematol，2008，15：49-58；Petit?et?al.，Trends?Immunol，2007，28：299-307；Shireman，J?Vasc?Surg，2007，45?Suppl?A：48-56)。近年，SDF-1(Stromal?cell?derived?factor-1)的成血管細胞動員和血管生成效應受到廣泛的關注(Broxmeyer，Curr?Opin?Hematol，2008，15：49-58；Petit?et?al.，Trends?Immunol，2007，28：299-307)。全身或局部注射SDF-1均能動員EPCs、趨化EPCs至缺血部位，顯著促進血流恢復和血管生成(Carr?et?al.，Cardiovasc?Res，2006，69：925-935；Hiasa?et?al.，Circulation，2004，109：2454-2461；Tan?et?al.，Cardiovasc?Res，2007，73：823-832)。然而，由于SDF-1/CXCR4軸具有復雜、重要的生理功能，很難直接在臨床上利用SDF-1動員成血管細胞促進缺血性血管再生，比如SDF-1不但能動員和趨化正常的干細胞，而且也能趨化CXCR4+的腫瘤細胞和腫瘤干細胞，促進腫瘤血管的形成和腫瘤轉移(Kryczeket?al.，Am?J?Physiol?Cell?Physiol，2007，292：987-995；Wang?et?al.，Cancer?Metastasis?Rev，2006，25：573-587)。最近研究發現，利用特異性拮抗劑拮抗CXCR4能有效動員造血干細胞從骨髓進入外周血而不會激活CXCR4介導的下游信號通路(Broxmeyer?et?al.，J?Exp?Med，2005，201：1307-1318；Liles?et?al.，Blood，2003，102：2728-2730)，這為利用CXCR4特異性拮抗劑動員成血管細胞治療局部缺血等外周血管疾病成為可能。